Подготовка к сертификации на соответствие стандартам GDP: практические аспекты

Еженедельник "Аптека"

Имплементация требований надлежащей практики дистрибьюции (Good Distribution Practice — GDP) в Лицензионные условия осуществления хозяйственной деятельности по производству лекарственных средств, оптовой, розничной торговли лекарственными средствами (далее — Лицензионные условия) стала одним из значимых законодательных нововведений прошлого года для украинского фармацевтического сообщества. Только при соблюдении требований GDP субъект может получить лицензию на право осуществления оптовой торговли препаратами в Украине. Своевременное ознакомление с правилами GDP и практическими подходами к их внедрению чрезвычайно важно для компаний-дистрибьюторов. Семинар-практикум «Практические аспекты подготовки дистрибьютора к сертификации на соответствие требованиям GDP», проходивший 20–21 сентября 2012 г. в Киеве, позволил его участникам ознакомиться с рекомендациями ведущих специалистов в данной отрасли.

Организатором мероприятия, в котором приняли участие около 20 представителей предприятий, которые занимаются оптовой торговлей лекарственными средствами, выступила компания «Стандарты Технологии Развитие». Докладчики: Светлана Фицнер, начальник отдела качества ООО «Вента.ЛТД», провизор-организатор высшей категории, и Артем Макогон, заместитель директора компании «Центр Валидации», член Международного общества фармацевтического инжиниринга (International Society for Pharmaceutical Engineering — ISPE).

Основные модули GDP

Семинар открыла Светлана Фицнер, рассказав об основных модулях GDP. Она отметила, что сертификация по GDP является добровольной инициативой дистрибьютора на пути к полному соответствию действующим Лицензионным условиям, гармонизированным с международными практиками. Это в первую очередь подтверждение соблюдения всех законодательных актов по осуществлению оптовой торговли, правильности и эффективности функционирования системы качества дистрибьютора, правильной организации производственных процессов, надлежащей организации их документирования, а также доказательство обеспечения надлежащего качества препаратов на этапе дистрибьюции: от их получения до доставки конечному потребителю.

Сегодня приказ МЗ Украины от 23.08.2005 г. № 421 «Об утверждении Порядка проведения сертификации предприятий, осуществляющих оптовую реализацию (дистрибьюцию) лекарственных средств» является основным документом, определяющим алгоритм проведения такой сертификации. Согласно этому нормативно-правовому акту критериями сертификации на соответствие требованиям GDP является возможность предприятия:

• обеспечить соответствие материально-технической базы, технических средств и системы обеспечения качества в процессе дистрибьюторской деятельности требованиям действующих в Украине нормативных документов и надлежащих практик: GDP, GSP, GMP;
• обеспечить постоянное наличие и обращаемость препаратов, в частности внесенных в Национальный перечень основных лекарственных средств и изделий медицинского назначения, утвержденный постановлением КМУ от 25.03.2009 № 333, а также обязательный минимальный ассортимент (социально ориентированных) лекарственных средств и изделий медицинского назначения для аптечных учреждений, утвержденный приказом МЗ Украины от 29.12.2011 г. № 1000;
• произвести поставку по заказу аптечного или лечебного учреждения любого наименования из вышеперечисленных документов в любой населенный пункт Украины, на протяжении 2 суток с момента поступления заявки (при этом поставка может осуществляться из любого структурного подразделения предприятия).

Процедура сертификации включает такие этапы:

• подача владельцем лицензии на оптовую торговлю лекарственными средствами заявления в Государственную службу Украины по лекарственным средствам (далее — Гослекслужба Украины);
• подготовка к инспекции;
• проведение инспекции;
• составление отчета об инспекции;
• принятие решения относительно выдачи сертификата;
• оформление и выдача сертификата.

По мнению докладчицы, в случае принятия решения о подаче заявления на сертификацию целесообразно провести аудит с участием специалистов независимой аудиторской компанией — предаудит. При этом составляется программа аудита с определением его объектов и направлений, а сам аудит занимает не менее недели. По его результатам независимый инспектор формирует перечень замечаний, которые дистрибьютором принимаются к сведению для скорейшего их устранения. Аудит можно провести и самостоятельно.

С. Фицнер обратила внимание слушателей на то, что при сертификации объектами инспектирования являются: система качества и документация системы качества; персонал; помещения и оборудование; поставки продукции, возвраты; проведение самоинспекций; соблюдение национального законодательства. Также во время такой проверки производится отбор образцов фармацевтической продукции для лабораторного контроля.

Задачи для дистрибьютора при сертификации

Определяя направления для подготовки к аудиту, субъект хозяйственной деятельности должен быть готов в любой момент доказать представителю регуляторного органа, что на этапе дистрибьюции лекарственное средство не претерпело изменений, которые бы негативно сказались на его качестве, и потому является без­опасным для потребителя.

Все производственные процессы должны осуществляться в соответствии с прописанными процедурами, которые, в свою очередь, строго регламентированы нормативными законодательными актами на каждом этапе обращения препарата. При этом все процессы должны быть задокументированы, а протоколы, подтверждающие их выполнение, — изложены четко, однозначно и доступно. Вся необходимая документация для подтверждения правильности осуществления процессов и отслеживания движения лекарственных средств на этапе дистрибьюции надлежащим образом оформляется и архивируется. Должна быть предусмотрена возможность отслеживания и выявления некачественных, фальсифицированных, незарегистрированных препаратов.

Дистрибьютор также должен представить доказательства надлежащих условий хранения, которые соответствуют требованиям GDP, GSP, Лицензионным условиям и другим нормативным актам, а именно: предъявить документы, которые подтверждают надлежащие условия хранения (соблюдение необходимой температуры и влажности) за любой день в течение 2 лет до подачи заявления на сертификацию; подтвердить соблюдение условий хранения на этапе транспортирования (особенно это актуально для наемного транспорта), а также действенность системы изъятия из продажи и помещения в карантин препаратов ненадлежащего качества.

На предприятии должна быть создана и эффективно функционировать система обеспечения качества. Кроме того, следует разработать и постоянно актуализировать руководство по качеству, а политика руководства в плане обеспечения надлежащего качества должна определяться и направляться согласно международному стандарту ISO 9001. Необходимо также, чтобы материально-техническая база позволяла выполнять производственные процессы, в том числе хранение в соответствии с требованиями действующих нормативов.

Система ІТ должна обеспечить надлежащую электронную информационно-техническую обработку производственных процессов. Особое внимание уделяя тем из них, которые путем блокирования по электронной базе не позволяют попасть в продажу препаратам ненадлежащего качества или по каким-либо причинам запрещенным к реализации. Следует подтвердить соответствие условий хранения результатами валидационных исследований с последующим подтверждением с помощью данных сплошного мониторинга температуры и влажности (при необходимости), а также наличие обученного и квалифицированного персонала, имеющего опыт работы и способного выполнять поставленные производственные задачи в соответствии с прописанными процедурами.

С. Фицнер акцентировала внимание слушателей на том, что на предприятии должны быть прописаны и утверждены стандартные операционные процедуры (СОП) на все производственные процессы, которые могут повлиять на качество лекарственного средства и качество дистрибьюторской деятельности, система качества должна обеспечивать поставки продукции заказчикам в оговоренный срок и без изменения ее качества.

Дистрибьютор, желающий сертифицироваться, также должен:

• иметь доказательства правильного обращения с продукцией, которая запрещена к продаже (порядок размещения в карантин и возврата (при наличии разрешения) назад в обращение), а также с продукцией, подлежащей утилизации;
• иметь уполномоченное лицо по качеству, которое надлежащим образом выполняет свои обязанности;
• иметь разработанный и утвержденный план неотложных действий для остановки торговли некачественными и фальсифицированными препаратами;
• подтвердить эффективность работы системы отзыва продукции, продемонстрировать с помощью полевого метода действенность проведения срочного отзыва;
• правильно организовать работу с возвращенным товаром согласно утвержденным процедурам;
• подтвердить выполнение инструкции по санитарному режиму;
• предъявить при сертификации организацию документооборота, соответствующее документирование системы качества;
• надлежащим образом организовать систему обучения персонала на предприятии.

Докладчица отметила, что ключевым документом при сертификации является регламент склада, который разрабатывается на предприятии и определяет политику в сфере обеспечения надлежащего качества препаратов на этапе дистрибьюции. В нем должны быть установлены требования к:

• помещениям и оборудованию, в том числе транспорту;
• персоналу (квалификация, предварительное и текущее обучение, функции и полномочия уполномоченного лица);
• документации (уровни документации, формы, порядок проверки данных, ведение учета архивирования и т.д.);
• порядку приемки и отгрузки продукции, конт­роля за ее распределением;
• организации хранения, формирования заказов и правил транспортирования лекарственных средств;
• порядку обращения с рекламациями, отзыва и возврата поставленных лекарственных средств;
• порядку проведения самоинспекций и корректирующих действий.

В тексте регламента склада (или дополнениях к нему) С. Фицнер также рекомендовала предоставить сведения о компании в целом, о проведенных ранее инспекциях; органиграммы; схемы процессов; ссылки на СОП и протоколы; информацию о системе обеспечения качества, системе сбора и обработки информации (программном обеспечении); сведения о проведении валидации процессов; о наличии нормативной и технической документации.

Разработка СОП

Согласно Руководству СТ-Н МОЗУ 42-5.0:2008 «Лекарственные средства. Надлежащая практика дистрибьюции» любые работы, которые могут повлиять на качество препарата или дистрибьюторской деятельности, должны быть описаны в СОП. Это получение лекарственных средств и их проверка, проведение входного контроля; хранение продукции, регистрация условий хранения; очищение и обслуживание помещений (включая борьбу с паразитами, вредными насекомыми и животными); возврат и отзыв продукции; перемещение продукции в карантин и возврат в продажу (при разрешении); обращение с продукцией, требующей особых условий хранения (карантинной, возвратной, фальсификатом) и другие процессы, которые прямо или косвенно влияют на качество лекарственных средств.

СОП — внутренний документ, детально описывающий и регламентирующий четкую последовательность выполнения каких-либо действий системы качества. Общие СОП описывают процессы и процедуры, относящиеся к общим областям действия или нескольким подразделениям. Специальные СОП охватывают 1–2 подразделения и относятся к определенной узкой сфере деятельности.

На семинаре были даны рекомендации по разработке этих документов. Так, СОП должен составляться компетентными сотрудниками, быть оформлен по единому шаблону, после чего его рассматривают профильные подразделения.

Язык изложения СОП и количество таковых не регламентируются: их должно быть не слишком мало и не слишком много. Однако имеющиеся документы должны охватывать выполнение всех операционных процедур, так или иначе влияющих на качество препаратов. Описание методик должно быть унифицировано и приведено к единому знаменателю. Желательно использовать блок-схемы в качестве альтернативы письменному описанию, к тому же их можно использовать непосредственно на рабочем месте.

Особое значение имеет согласованность изложенных методик и их логическая связь. Документ не должен быть слишком объемным и поэтому недоступным для восприятия. Излагать методики следует четко, однозначно, с детальным описанием действий, без использования неопределенных слов (если, возможно, должно быть). Также желательно использовать небольшие предложения, при этом избегать дублирования других СОП.

Как отметила докладчица, СОП приемлема, если отражает: кто, где, когда, как, для чего и в какой последовательности выполняет операционную процедуру, с помощью каких инструментов, приспособлений и каких данных; каким образом протоколируется и регистрируется ее выполнение.

Существуют определенные этапы разработки и применения СОП: разработка проекта; его согласование; утверждение проекта генеральным директором или директором по качеству; обращение СОП на предприятии; контроль и внесение изменений в СОП при любых изменениях в ходе выполнения операционной процедуры.

В ходе семинара были детально рассмотрены основные разделы СОП, а также присутствующие получили практические советы по составлению такого документа.

Валидация и квалификация аптечного склада

Второй блок семинара, посвященный валидации аптечного склада, провел Артем Макогон, начав свое выступление с рассмотрения понятия «валидация». Согласно Руководству по GMP ЕС, это действия, которые в соответствии с принципами GMP доказывают, что определенная методика, процесс, оборудование, сырье, деятельность или система действительно приводят к ожидаемым результатам. Существуют такие виды валидации: перспективная; сопутствующая; ретроспективная; повторная.

Частными случаями валидации, определение которых приводится в Руководстве по GMP ЕС, являются:

• квалификация — действия, подтверждающие, что конкретное оборудование работает правильно и действительно приводит к ожидаемым результатам;
• валидация методик — документальное подтверждение того, что утвержденная методика контроля пригодна для применения при производстве и контроле качества лекарственных средств;
• валидация очистки — документальное подтверждение того, что утвержденная процедура очистки обеспечивает такой уровень чистоты оборудования, который необходим для производства лекарственных средств;
• валидация процесса — документальное подтверждение того, что процесс, выполняемый в рамках установленных параметров, протекает эффективно и с воспроизводимыми параметрами, в ходе которого производится лекарственное средство, удовлетворяющее всем заданным требованиям к его качеству.

Что касается квалификации, докладчик подробно рассмотрел такие ее виды:

• квалификация проекта (design qualification — DQ) — документальное подтверждение того, что проект (склада, помещения, камеры и т.д.) выполнен в соответствии с заданием на проектирование, требованиями надлежащих практик и их предполагаемым использованием;
• квалификация монтажа (installation qualification — IQ) — документальное подтверждение того, что монтаж помещений, систем и оборудования (установленных или измененных) выполнен в соответствии с проектом и другой технической документацией;
• квалификация функционирования (operational qualification — OQ) — документальное подтверждение того, что помещения, системы и оборудование (установленные или измененные) функционируют в соответствии с предъявляемыми требованиями во всех режимах работы;
• квалификация эксплуатации (performance qualification — PQ) — документальное подтверждение того, что помещения, системы и оборудование в комплексе работают эффективно и с воспроизводимыми показателями в соответствии с промышленным регламентом, технологическими инструкциями и спецификацией на продукт.

Документация по валидации

В рамках семинара А. Макогон уделил внимание валидационной документации, к которой относятся: основной план валидации, протоколы по валидации/квалификации, методики проведения валидационных испытаний, отчеты по валидации/квалификации.

Основной план валидации (validation master plan) — это документ, который описывает философию, стратегию и методологию предприятия по проведению валидации.

В протоколе валидации (validation protocol) описывается порядок действий при проведении валидации, которые следует выполнить для проведения испытаний, а также устанавливаются подлежащие оценке конкретные параметры, приемлемые значения каждого из параметров, критерии оценки, методы измерений и измерительное оборудование, включая сведения о его точности, поверке и калибровке.

Отчет по валидации включает результаты проведенной валидации, а также исходную информацию об объекте валидации, анализ полученных данных, предложения по проведению повторной проверки и выводы.

К критическим объектам, подлежащим валидации, эксперт отнес системы, помещения и оборудование, параметры которых оказывают прямое воздействие на продукцию (аптечные склады, холодильное и морозильное оборудование, термоконтейнеры, компьютеризированные системы и т.д.); системы, помещения и оборудование, параметры которых оказывают прямое воздействие на системы с прямым воздействием (система вентиляции, окружающая среда); системы и оборудование, не оказывающие воздействие на продукцию (система водопровода, канализации, электроснабжения).

Все изменения, которые могут повлиять на качество продукции или воспроизводимость процесса, должны быть задокументированы и утверждены. Необходимо оценить возможное влияние изменения технических средств, систем и оборудования на продукцию, в том числе провести анализ рисков. Следует определить необходимость и объем ревалидации.

Следует проводить периодическую оценку технических средств, систем, оборудования и процессов, включая очистку, для подтверждения того, что они остаются в валидированном состоянии. Если в технические средства, системы, оборудование и процессы не было внесено значимых изменений, то для ревалидации необходимо провести проверку, которая бы подтверждала их соответствие установленным требованиям.

Что касается реквалификации, то сроки проведения плановой реквалификации должны основываться на анализе рисков с учетом сезонного колебания температуры, данных об аномальных температурах, надежности систем охлаждения, достаточности мониторинга и т.д.

Плановую реквалификацию аптечного склада рекомендуется проводить ежеквартально (весна, лето, осень, зима) на протяжении минимум 1 года. При наличии должным образом задокументированного обоснования и с учетом результатов анализа рисков возможно проведение реквалификации 2 раза в год (лето, зима).

Плановую реквалификацию холодильного оборудования рекомендуется проводить 1 раз 6 мес в случае, если как минимум 1 стена холодильной камеры является внешней стеной здания и подвержена влиянию сезонного колебания температуры наружного воздуха, или функциональные узлы и/или блоки системы охлаждения установлены снаружи здания и подвержены влиянию сезонного колебания температуры наружного воздуха. При наличии должным образом задокументированного обоснования и с учетом результатов анализа рисков возможно проведение реквалификации 1 раз в год.

Внеплановую реквалификацию необходимо проводить на основании результатов мониторинга, системы контроля изменений, с учетом анализа рисков выявленных изменений.

В ходе мероприятия прозвучали ответы на многие вопросы, связанные с практическими аспектами валидации (квалификации) аптечного склада.

В рамках презентации А. Макогон дал рекомендации относительно объема валидации компании-дистрибьютора, разработки плана и протокола валидации, составления отчета по квалификации аптечного склада, разработки плана действий специалистов в случае выявления несоответствий и отклонений параметров от установленных, а также привел практический пример построения температурной карты склада.

Отдельное внимание было уделено составлению отчета по валидации, в частности, обработке, интерпретации и представлению данных по валидации, а также практическому применению полученных результатов. Присутствующие смогли ознакомиться с примером отчета по валидации (квалификации) аптечного склада.

В заключительной части семинара С. Фицнер рассмотрела вопросы организации валидации и квалификации на предприятии, продемонстрировав слушателям примерную структуру СОП по валидации. Также была освещена организация рутинного мониторинга по результатам проведенной квалификации. Согласно Руководству СТ-Н МОЗУ 42-5.1:2011 «Лекарственные средства. Надлежащая практика хранения», зафиксированные данные мониторинга температуры и, при необходимости, относительной влажности воздуха, должны быть доступными для проверки. Оборудование, которое используется для мониторинга, необходимо подвергать проверке с определенной периодичностью, а результаты проверок следует протоколировать и хранить как минимум 1 год после окончания срока годности материалов и продукции, которые находились на хранении, если другое не будет определено действующим законодательством.

Мониторинг условий хранения препаратов необходим как доказательство того, что в любой момент, в любой точке хранения температура (при необходимости — относительная влажность) соответствует установленным значениям. Для определения порядка проведения мониторинга условий хранения препаратов на различных объектах мониторинга необходимо разработать СОП.

Объектами валидации склада, а, следовательно, объектами мониторинга являются:

• помещения для хранения препаратов с условиями хранения 15–25 °С (до 25 °С);
• холодильные камеры для хранения лекарственных средств с условиями хранения 2–8 °С;
• холодильные камеры для хранения лекарственных средств с условиями хранения 8–15 °С;
• термоконтейнеры для транспортирования лекарственных средств в условиях режимов 2–8 °С и 8–15 °С;
• автотранспортные средства для режима транспортирования 8–15 °С и 15–25 °С (до 25 °С).

Слушатели рассмотрели примерный перечень СОП по мониторингу, который описывает все действия по проведению мониторинга различных объектов:

• «Мониторинг условий хранения для помещений с режимом хранения лекарственных средств 15–25 °С»;
• «Мониторинг условий транспортирования в термоконтейнерах лекарственных средств в режиме 2–8 °С и 8–15 °С»;
• «Мониторинг условий хранения для помещения с режимом хранения лекарственных средств 2–8 °С и 8–15 °С (холодильные камеры)».

Докладчица также уделила внимание требованиям к приборам для контроля условий хранения, фиксирующим показания температуры и относительной влажности (даталогерры, например, электронные регистраторы температуры и влажности DТ-172). Эти устройства используют в случаях, когда необходимо фиксирование как температуры, так и относительной влажности: помещения для хранения препаратов с условиями хранения 15–25 °С (до 25 °С) и холодильные камеры с условиями хранения 8–15 °С.

Для некоторых объектов мониторинга обязательно фиксирование только температуры, которое проводится с применением электронных регистраторов температуры — термотестеров. Это холодильные камеры с условиями хранения 2–8 °С, термоконтейнеры для транспортирования лекарственных средств в условиях 2–8 °С и 8–15 °С, транспортные средства для режима транспортирования 8–15 °С и 15–25 °С.

Лимиты температуры и влажности для разных режимов хранения указаны в Руководстве 42-3.3:2004 «Лекарственные средства. Испытания стабильности» и приложении Руководства СТ-Н МОЗУ 42-5.1:2011 «Лекарственные средства. Надлежащая практика хранения».

В завершение С. Фицнер предложила присутствующим решить тестовые задания, которые они смогут использовать в дальнейшем в качестве опросника для подготовки к проверкам.

Хочется отметить, что материал подавался не только в виде лекций — значительная часть времени была посвящена ответам на многочисленные вопросы участников семинара.

И в заключение напомним, что по состоянию на 22 августа 2012 г. согласно данным Гослекслужбы Украины сертификаты GDP получили только 2 отечественные дистрибьюторские компании — ООО «Фалби» и ООО «БаДМ». Проведение подобных мероприятий способствует повышению информированности субъектов рынка относительно данного вопроса. Надеемся, что уже в ближайшем будущем количество дистрибьюторов, имеющих сертификаты GDP, увеличится.