Валидация технологического процесса в соответствии с требованиями GMP

Украинская законодательная база в сфере обращения лекарственных средств динамично изменяется. В свете того, что требования к фармацевтическому производству постоянно ужесточаются, специалистам данной отрасли необходимо повышать уровень своих знаний.

19 сентября 2012 г. в Киеве состоялся семинар-практикум «Технологический процесс (в соответствии с требованиями GMP). Валидация технологического процесса», организатором которого выступила компания «УкрМедСерт».

Ведущей семинара была Елена Зимина, директор по качеству, уполномоченное лицо ООО «Фарма Старт», кандидат фармацевтических наук. В мероприятии приняли участие руководители отделов обеспечения качества, директора по качеству, уполномоченные лица, специалисты отделов управления качеством таких предприятий, как ООО«Опытный завод «ГНЦЛС», ПАО «Луганский химико-фармацевтический завод», ООО «Агенция С.М.О.-Украина», ООО «НПК «Экофарм», ООО «Юрия-Фарм», ПрАТ «Национальный гомеопатический союз» и другие.

Технологический процесс — это операции, связанные с изготовлением лекарственного средства, которые начинаются с получения сырья, продолжаются обработкой и упаковкой, а завершаются получением готовой продукции. Ведущая начала семинар с рассмотрения основных требований к технологическому процессу, изложенных в действующих Лицензионных условиях осуществления хозяйственной деятельности по производству лекарственных средств, оптовой и розничной торговле лекарственными средствами (далее — Лицензионные условия), а также в главе 5 части 1 Руководства СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2011 «Лікарські засоби. Належна виробнича практика» (далее — Руководство по GMР), которое было введено в действие приказом МЗ Украины от 03.10.2011 г. № 634. Основной принцип технологического процесса заключается в том, что все операции должны осуществляться по четко установленным методикам и в соответствии с лицензией на производство, регистрационным досье, которые к ним относятся, а также подчиняться принципам GMP с целью получения продукции требуемого качества.

Е. Зимина осветила общие требования к технологическому процессу, а также остановилась на механизмах предотвращения перекрестной контаминации исходного сырья или продукции другим сырьем или продукцией. Причинами перекрестной контаминации могут быть неконтролируемое распространение пыли, газов, паров, аэрозолей или организмов в процессе производства; наличие остатков продукции на оборудовании; ношение технологической одежды; персонал.

Степень риска зависит от типа загрязняющего вещества. Наиболее опасна контаминация сильно сенсибилизирующими материалами, биологическими препаратами, содержащими живые микроорганизмы, гормонами, цитостатиками и другими сильнодействующими веществами. Крайне опасна контаминация препаратов, предназначенных для инъекций, и лекарственных средств, принимаемых в высоких дозах или длительное время.

Перекрестную контаминацию можно предотвратить при помощи соответствующих тех-
нических и организационных мероприятий: изготовление в отдельных зонах (необходимо для такой продукции, как пенициллины, живые вакцины, препараты, содержащие живые бактерии, другие биопрепараты); производство по принципу кампаний (с разделением во времени) с последующей очисткой; использование соответствующих воздушных шлюзов и вытяжных устройств; минимизация использования рециркуляции или повторного поступления необработанного или недостаточно обработанного воздуха; хранение защитной одежды внутри зон, где обрабатывается продукция, создающая повышенный
риск перекрестной контаминации; использование методик очистки и деконтаминации с известной эффективностью; использование «закрытых систем»; проведение исследований относительно наличия остатков продукции на оборудовании и использование этикеток, указывающих статус его чистоты. Однако не следует забывать, что эффективность вышеуказанных мероприятий необходимо периодически проверять в соответствии с установленными методиками.

Исходное сырье
Докладчица уделила особое внимание вопросам обеспечения качества исходного сырья. Его закупка — важная операция, к которой должен привлекаться персонал, располагающий полными и подробными сведениями о поставщике. При этом закупать исходное сырье следует только у утвержденных поставщиков, обозначенных в соответствующей спецификации (при возможности — у производителя), на основании контракта. При каждой поставке контейнеры должны проверяться на предмет целостности упаковки и пломб, а также на соответствие данных, указанных в накладной и на этикетках продукции. Если одна поставка состоит из разных серий, то каждую серию необходимо рассматривать как отдельную в отношении отбора проб, проведения испытаний и выдачи разрешения на ее использование. Исходное сырье, которое находится в складской зоне, следует надлежащим образом промаркировать. Этикетки должны содержать такую информацию: присвоенное наименование продукции и, при необходимости, внутризаводской код; номер серии, присвоенный при получении; статус содержимого (карантин, разрешено, брак); срок годности или дата, после которой необходимо проведение повторного контроля.

При помощи соответствующих методик и мероприятий должна быть гарантирована идентичность содержимого каждого контейнера исходному сырью. Следует использовать только то исходное вещество, которое разрешено отделом контроля качества, и срок годности которого еще не закончился. Выдавать его должен ответственный персонал в соответствии с письменной методикой, чтоб гарантировать, что нужное сырье точно отвешено в чистую и маркированную тару. При этом необходимо осуществлять и протоко-
лировать независимую проверку каждого выданного вещества, его массы или объема.

Промежуточная и нерасфасованная продукция

Перед началом любой технологической стадии должны быть осуществлены мероприятия, гарантирующие, что рабочая зона и оборудование являются чистыми и свободными от исходного вещества, продукции, остатков продукции или документации, не требующихся на данной стадии. Хранить промежуточную и нерасфасованную продукцию следует в соответствующих условиях. Также необходимо валидировать критические процессы, проводить и протоколировать весь необходимый контроль в процессе производства, контроль окружающей среды, а также протоколировать и расследовать любое значительное отклонение от ожидаемого выхода продукции.

Упаковочные материалы и операции по упаковке

Контроль первичных и печатных материалов не менее важен, чем контроль исходного сырья. Особое внимание следует уделить печатным материалам, которые должны храниться в безопасном месте, что исключает доступ к ним посторонних лиц, в отдельной таре для предупреждения перепутывания. Печатные материалы можно выдавать только уполномоченному на это персоналу в соответствии с письменной методикой. Каждая поставка/серия упаковочных материалов должна иметь специальный номер или идентификационный знак. Просроченные первичные упаковочные и печатные материалы должны быть уничтожены, а факт уничтожения — запротоколирован.

При составлении программы для операций по упаковке особое внимание должно быть уделено сведению к минимуму риска перекрестной контаминации, путаницы или подмены. Перед началом упаковки следует проверить чистоту рабочей зоны, обеспечив отсутствие в ней любых препаратов, материалов, документов, если они не требуются для планируемой операции. Также необходимо проверить количество, идентичность
используемых упаковочных материалов и продукции при поставке в отдел упаковки, а также их соответствие инструкции по упаковке.

Этикетирование необходимо проводить сразу же после фасовки и закупорки, если
же этого не произошло, то действия должны осуществляться согласно письменной методике, гарантирующей, что не случится путаницы или ошибочного этикетирования. При этом следует проверить и запротоколировать правильность, а также качество нанесения номера серии и срока годности. Необходимо уделять внимание и ручной штамповке, которую нужно регулярно повторно перепроверять. Особенно осторожно следует использовать разрезанные этикетки и быть внимательным, если упаковка происходит вне упаковочной линии, при этом этикетки в рулоне имеют преимущество над уже разрезанными этикетками в плане предотвращения путаницы. Необходимо проводить проверки, гарантирующие правильность работы электронных устройств считывания кода, счетчиков этикеток и аналогичных устройств.

Информация, наносимая на упаковочные материалы путем печатания, должна быть отчетливой, устойчивой к воздействию света и стиранию. Контроль продукции во время упаковки должен включать проверку таких показателей: внешний вид упаковки; комплектность упаковки; соответствие продукции и упаковочных материалов; правильность штампов (номера серии, срока годности); правильность функционирования контролирующих устройств. Если при упаковке продукции произошли непредвиденные события, то такая продукция может быть возвращена в процесс только по разрешению уполномоченного на это персонала после проведения специальной инспекции и расследования. Расследованию подлежит и любое существенное или необычное расхождение в балансе между нерасфасованной продукцией, печатным упаковочным материалом и количеством готовой продукции.

После завершения операций по упаковке все неиспользованные упаковочные материа-
лы с нанесенным номером серии должны быть уничтожены, а факт уничтожения — запротоколирован. Немаркированные неиспользованные упаковочные материалы необходимо вернуть на склад в соответствии с письменной методикой, а возврат — запротоколировать. Готовую продукцию до выдачи разрешения на реализацию следует хранить в карантине в соответствующих условиях.

Отбракованные, регенерированные и возвращенные материалы

Отбракованные материалы и продукцию следует промаркировать и хранить в отдельных зонах с ограниченным доступом. Они должны быть либо возвращены поставщику, либо, по возможности, переработаны (уничтожены). Любое из этих действий производится с разрешения уполномоченного на это персонала и протоколируется.

Переработка отбракованных материалов допускается только в исключительных случаях: если качество готовой продукции не снижается; если соблюдаются спецификации; если переработка осуществляется в соответствии с санкционированной письменной методикой и протоколируется (протоколы необходимо сохранять). Введение всей серии либо части предыдущей необходимого качества в серию такой же продукции должно быть заранее санкционировано и может быть произведено в соответствии с установленной методикой после оценки риска, включая и какое-либо влияние на срок действия, а также запротоколировано.

Необходимо определить дополнительные испытания готовой продукции, которая была переработана, или в которую отделом контроля качества включена регенерированная продукция. Возвращенную из продажи продукцию следует уничтожить с составлением протокола за исключением тех случаев, когда есть полная уверенность в том, что
ее качество является удовлетворительным. Оценка качества возвращенной продукции должна осуществляться в соответствии с письменной методикой и протоколироваться отделом контроля качества (с учетом свойств продукции, особых условий хранения, ее состояния и предыстории, а также времени с момента выпуска). При положительном заключении о качестве возвращенной продукции она может быть возвращена в продажу, перемаркирована или включена в следующую серию. При возникновении любых сомнений относительно качества продукции ее повторное использование или повторный выпуск не допускаются (возможна химическая переработка).

Валидация технологического процесса

Рассмотрение вопроса валидации технологического процесса Е. Зимина начала с регламентирующих нормативных актов в данной сфере, которые включают ряд руководств МЗ Украины, а также документы Международной системы сотрудничества фармацевтических инспекций (Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme — РIC/S) и Ассоциации производителей парентеральных лекарственных средств (Parenteral Drug Association).

Валидация технологического процесса — это средство обеспечения и предоставления документального подтверждения того, что процессы (в пределах предварительно установленных параметров) способны постоянно обеспечить получение готовой продукции требуемого качества. Технологический процесс для новых препаратов подлежит обязательной валидации и должен быть завершен до начала его реализации (перспективная валидация). Валидацию проводят как минимум на 3 идущих подряд сериях (для установки вариации процесса, возможных тенденций и обеспечения необходимого количества данных для оценки процесса) такого же размера как и серии, которые планируются для промышленного производства и в условиях наихудшего случая.

Реализация серий, произведенных после валидации технологического процесса, допускается только при условии, что производство соответствует требованиям регистрационного досье и GMP, а также получены удовлетворительные результаты валидации.

Сегодня существуют 3 вида валидации технологического процесса:

• перспективная — выполняется для новых процессов после перехода из стадии разработки и исследования на текущее производство (до начала реализации препарата);
• сопутствующая — проводится в исключительных случаях, которые должны быть обоснованы, задокументированы и утверждены уполномоченным на это персоналом(при больших перерывах (более года) между производством 3 первых валидируемых серий; при переработке серии или изменениях в процессе проводится валидация обору-дования), позволяет реализацию серии препарата до завершения валидации;
• ретроспективная — проводится в случае, если требования GMP внедряются в давно функционирующее производство (комбинация данных мониторинга процесса и статистики), и приемлема только для хорошо отработанных технологических процессов при условии, что недавно не было внесено изменений в состав препарата, технологию, оборудование и контроль.

Присутствующие на семинаре ознакомились с требованиями к документации предприятия по валидации технологического процесса, которая включает такие разделы:

• Основной план валидации;
• Протокол валидации технологического процесса;
• Отчет валидации технологического процесса;
• Сводный отчет валидации технологического процесса.

Докладчица подробно остановилась на каждом из них, предоставляя практические рекомендации по составлению документации. Хочется отметить, что мероприятие включало обсуждение, а также подробный разбор конкретных ситуаций и примеров, что, несомненно, поможет участникам этого мероприятия использовать полученные знания на практике.

Еженедельник АПТЕКА №38 (859) • www.apteka.ua