Управление качеством: перенимаем европейский опыт

Обеспечение надлежащего качества лекарственных средств является краеугольным камнем фармацевтического производства, поскольку от этого зависят жизнь и здоровье миллионов пациентов. Именно этой теме был посвящен семинар-практикум в "УкрМедСерт".

Елена Зимина начала семинар-тренинг с небольшого экскурса в основы законодательства стран — членов ЕС. Европейская комиссия приняла две директивы, устанавливающие принципы и правила надлежащей производственной практики лекар-ственных средств (GMP):

• Директива 2003/94/ЕС, касающаяся лекарственных средств, предназначенных для использования у человека;
• Директива 91/412/ЕЕC, рассматривающая препараты для применения в ветеринарии.

  Правила, изложенные в Руководстве по надлежащей производственной практике (Good
Manufacture Practice — GMP), согласуются с принципами этих директив. В соответствии
со статьями 40 Директивы 2001/83/ЕC и 44 Директивы 2001/82/ЕC принципы и правила GMP распространяются на все процессы, требующие лицензирования, а также на все серийные производства лекарственных средств, в том числе на изготовление лекарственных препаратов для клинических исследований. Руководство по GMP, входящее в том 4 Правил, регулирующих оборот лекарственных средств в Европейском Союзе (The Rules Governing Medicinal Products in the European Union), состоит из двух частей:

• часть I содержит принципы GMP относительно производства лекарственных средств;
• часть II устанавливает принципы GMP для производства активных фармацевтических ингредиентов, используемых как исходное сырье при производстве препаратов. Она была создана на основе руководства ICH Q7А по активным фармацевтическим ингредиентам.

  Следует отметить, что не во всех странах —членах ЕС существует лицензирование производства субстанций, а ответственность за надлежащее качество сырья несут производители лекарственных средств. В главе 1 части I «Управление качеством» изложена фундаментальная концепция обеспечения качества при производстве лекарственных средств. Базовый принцип управления качеством — производство лекарственного средства таким образом, чтобы обеспечить соответствие его назначению, требованиям регистрационного досье и исключить риск для пациента.
Надлежащая производственная практика включает часть системы обеспечения качества,
гарантирующую, что продукция постоянно производится и контролируется по стандартам качества, соответствующим их назначению, требованиям торговой лицензии или спецификации. Система обеспечения качества также охватывает такие этапы жизненного цикла препарата, как хранение, распространение и обращение лекарственных средств. Обеспечение качества — главная задача руководства фармацевтического производства (владельца лицензии на производство препарата), при выполнении которой необходимо участие персонала из различных подразделений. Для этого должна быть разработана, внедрена и соответственно задокументирована система обеспечения качества, базирующаяся на правилах GMP. Также следует постоянно контролировать эффективность функционирования системы обеспечения качества путем проведения самоинспекций. Она должна быть надлежащим образом обеспечена компетентным персоналом, достаточным количеством соответствующих помещений, оборудования и технических средств. В рамках системы обеспечения качества осуществляется выполнение функций Уполномоченного лица, касающихся выдачи разрешения на реализацию серий препаратов. Владелец лицензии на производство и Уполномоченное лицо дополнительно несут юридическую ответственность. Обеспечение качества лекарственных средств представляет собой всеобъемлющую концепцию, включающую все вопросы, оказывающие влияние на качество продукции, начиная с разработки лекарственных средств и заканчивая этапом их дистрибьюции. Система обеспечения качества должна гарантировать разработку и проведение исследований препарата согласно GMP/GLP, соответствие методик производства и контроля соблюдения стандартов GMP, а также четкое распределение ответственности и обязанностей руководства. Кроме того, в рамках системы обеспечения качества проводится контроль за тем, чтобы при производстве лекарственных средств использовались качественные сырье (соответствующее заявленному в регистрационном досье препарата) и упаковочные материалы, проводился контроль качества в процессе производства продукции и на этапе готовых лекарственных средств.
  В этом разрезе интересной представляется новая методология контроля качества, которая внедряется на некоторых фармацевтических производствах в странах ЕС. Данный подход получил название Space Design. Его суть заключается в том, что с помощью контроля промежуточных продуктов, а также параметров производственного процесса можно обеспечить качество конечного продукта (готового лекарственного средства), не требующее проверки перед выпуском в реализацию. При этом необходимо проводить процессно-аналитическую валидацию, представляющую собой очень сложный процесс, требующий высокой квалификации сотрудников.
  Основные требования GMP в аспекте обеспечения качества фармацевтической продукции предполагают, что все производственные процессы стандартизованы, постоянно (регулярно) пересматриваются в свете накопленного опыта и гарантируют производство качественной продукции. В частности, проводятся обзоры качества препарата, что позволяет отследить все отклонения и меры, предпринятые для их устранения. Ведение деятельности согласно нормам GMP требует наличия квалифицированного и обученного персонала, соответствующих помещений и оборудования, а также качественных сырья, упаковочных материалов и печатной продукции, что можно обеспечить путем аудита поставщиков. Также GMP требует, что-
бы используемая документация была написана понятным, однозначным языком и утверждена. При этом операторы должны проходить обучение по правильному соблюдению требований документации. А сам процесс производства следует полностью протоколировать с целью подтверждения его правильного выполнения. В случае возникновения каких-либо отклонений от заданных параметров производства, они
в полном объеме регистрируются и расследуются. Протоколы производства и реализации каждой серии сохраняются в понятной и доступной форме, гарантирующей их целостность в течение 5 лет или срока годности данного препарата плюс 1 год. В процессе оптовой реализации препаратов должны быть приняты меры, обеспечи-
вающие сохранение качества препарата. В случае возникновения сомнений относительно качества серии препарата, поступившей на рынок, должна быть разработана процедура возврата (отзыва с рынка) любой серии. Производитель обязан изучать все поступающие жалобы, а причины указанных несоответствий — устанавливать и устранять. При этом несоответствующую продукцию следует отзывать с рынка.
  Контроль качества
  Контроль качества — это часть руководства по GMP, которая касается отбора образцов,
спецификаций и испытаний, а также организации, ведения документов и правил выпуска, которые гарантируют, что необходимые и соответствующие испытания действительно были проведены и сырье не поступает в производство, а препараты не выпускаются в продажу до тех пор, пока их качество не подтверждено как соответствующее требованиям регистрационного досье и внутренней документации компании-производителя. Руководство по GMP выдвигает такие основные требования к контролю качества:

• наличие квалифицированного и обученного персонала;
• наличие утвержденной документации для отбора проб и проведения всех испытаний;
• процедуры отбора образцов и проведения испытаний должны полностью протоколиро-
• ваться с целью подтверждения их проведения в полном объеме и в соответствии с ут-
• вержденной документацией;
• любые отклонения в процедуре отбора образцов и при проведении испытаний должны регистрироваться и расследоваться.

Проведенный контроль должен подтвердить, что готовые лекарственные средства содержат активные вещества и упакованы в маркированные контейнеры в соответствии с требованиями регистрационного досье. При этом оценка результатов контроля сырья, промежуточной и готовой продукции осуществляется на соответствие требованиями спецификаций. Следует отметить, что оценка качества готовых лекарственных средств должна включать анализ производственной документации и анализ отклонений в том случае, если они имели место.
  Выпуск каждой серии препарата, согласно GMP, осуществляется Уполномоченным лицом только после подтверждения ее соответствия требованиям регистрационного досье. После получения сертификата качества серии препарата отбираются контрольные образцы сырья и готовой продукции данной серии в достаточном количестве и хранятся в своей конечной упаковке (для проведения исследований в случае необходимости). Хранение производится до истечения срока годности препарата, при этом желательно хранить как архивные, так и контрольные образцы серии препарата.
  Обзор качества препаратов
  Важным элементом системы обеспечения качества являются обзоры качества препаратов, которые должны проводиться и документироваться ежегодно для всех зарегистрированных препаратов с целью подтверждения пригодности производственного процесса, соответствия всем существующим спецификациям и выявления любых тенденций, усовершенствования процессов (устранения несоответствий, изменения в с соответствии с законодательными нововведениями). В каждом следующем обзоре качества отображаются данные о несоответствиях в предыдущем. Это дает возможность отследить проблемы при производстве и меры, предпринятые руководством предприятия для их устранения. В руководстве по GMP описаны лишь общие принципы и правила в отношении проведения обзора качества, более подробные инструкции касательно ожиданий инспекторов по GMP относительно перечня данных, которые должны быть представлены в обзоре качества, можно почерпнуть из руководства по обзору качества, составленному PIC/S (Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme — Система сотрудничества фармацевтических инспекций).
  Обзор качества должен включать данные о качестве исходного сырья и упаковочных
материалов (особенно новых поставщиков), результаты контроля критических процессов
и готовой продукции, обзор всех серий, которые не соответствуют требованиям спецификаций, и результаты расследований. Кроме того, в обзор вносятся информация обо всех существенных отклонениях, результатах их расследования, оценке эффективности предпринятых корректирующих и предупреждающих действий, обо всех изменениях, внесенных в процессы или аналитические методики, в том числе внесенные в регистрационное досье, результаты изучения стабильности препаратов и любых негативных тенденций. Также проводится обзор всех жалоб, возвратов и отзывов, связанных с качеством продукции, а также результаты расследования причин их возникновения. Оценивается эффективность предварительных корректирующих
действий, касающихся производственных процессов и оборудования. В обзор качества вносится информация о результатах постмаркетинговых исследований для новых зареги-
стрированных препаратов. В обзоре качества должна присутствовать информация о квалификационном статусе оборудования, систем подготовки воздуха, подготовки воды и др. Кроме того, необходимо предоставить данные о технических соглашениях (контрактах). Это позволит подтвердить тот факт, что они актуальны и действуют на момент составления обзора качества. В этот раздел вносят также информацию о сервисном обслуживании оборудования.
  Ответственность за своевременное и точное составление обзора качества препаратов несут Уполномоченное лицо и владелец регистрационного свидетельства.
  Управление рисками
  В рамках функционирования системы обеспечения качества проводится управление рисками для качества — системный процесс проведения общей оценки, контроля, передачи информации, а также обзора рисков для качества лекарственных средств. Управление рисками для качества может проводиться не только на начальных этапах организации производства, но и ретроспективно — после того как оно было запущено.
  В ходе управления рисками для качества проводится оценка рисков, базирующаяся на научных знаниях, опыте относительно процесса, которая направлена на защиту жизни и здоровья пациента. При этом уровень усилий, формализма и документирования процесса управления рисками должен соответствовать уровню риска.
  Уполномоченное лицо
  Требования к Уполномоченному лицу в ЕС регулируются руководством по GMP, в частности приложением № 16, Директивой 2001/83/ЕС и кодексом практики для Уполно-
моченных лиц.
  Основными функциями Уполномоченного лица являются выдача разрешения на реали-
зацию каждой произведенной серии, ее сертификата качества и юридическая ответствен-
ность за качество препаратов, находящихся на рынке. Среди обязанностей Уполномоченного лица можно назвать выдачу разрешения на реализацию каждой произведенной или проанализированной по контракту серии препарата, анализ всех рекламаций и, при необходимости, организация отзыва продукции с рынка. Уполномоченное лицо ответственно за достоверность информации, которая предоставляется в обзоре качества серии препаратов.
  При выдаче разрешения на реализацию серии препаратов Уполномоченное лицо под-
тверждает ее соответствие требованиям лицензии на производство, регистрационному досье и руководству по GMP. Серии препаратов, произведенных для проведения клинических исследований в соответствии с приложением № 13 «Производство лекарственных средств для клинических исследований» руководства по GMP, также нуждаются в получении разрешения для использования от Уполномоченного лица.
  Уполномоченное лицо перед выдачей сертификата качества обязано убедиться в соблюдении следующих требований:

• серия препарата и процесс ее производства соответствуют требованиям регистрационного досье;
• процесс производства осуществлялся в соответствии с требованиями GMP;
• технологический процесс и аналитические методики провалидированы;
• все запланированные изменения в технологическом процессе и контроле качества санкционированы, а при необходимости — внесены в регистрационное досье;
• все необходимые проверки и испытания были проведены, включая дополнительный
• отбор проб, осмотр, испытания или проверки, обусловленные отклонениями или плановыми изменениями;
• вся документация, касающаяся процесса производства и контроля качества, утверждена уполномоченным персоналом;
• все аудиты проведены.

  К квалификации и личностным характеристикам Уполномоченного лица выдвигают-
ся достаточно высокие требования. В частности, Уполномоченное лицо обязано поддерживать свои профессиональные знания на высоком уровне. Следует отметить, что если Уполномоченному лицу необходимо провести контроль качества и выдать сертификат для новой продукции (например в связи с расширением ассортимента), то оно должно гарантировать, что обладает соответствующими знаниями и опытом для выполнения этой обязанности. В противном случае Уполномоченное лицо должно пройти необходимое обучение или передать эту функцию другому Уполномоченному лицу, владеющему необходимыми опытом и знаниями.
  Согласно статье 41 Директивы 2001/83/ЕС для получения лицензии на производство лекарственных средств заявитель обязан иметь в своем распоряжении услуги хотя бы одного Уполномоченного лица. При этом Уполномоченное лицо указывается в заявке на получение лицензии на производство и в самой лицензии. Владелец лицензии согласно статье 46 Директивы 2001/83/ЕС обязан предварительно информировать компетентный орган об изменениях, связанных с данными, предоставляемыми для получения разрешения на производство лекарственных средств, и немедленно уведомлять при неожиданном увольнении Уполномоченного лица. В обязанности владельца лицензии также входит предоставление возможности для Уполномоченного лица выполнять свои обязанности, например, предоставлять в его распоряжение все необходимые средства.
  При этом регуляторные органы государств — членов ЕС обязаны предпринимать меры, призванные гарантировать, что в распоряжении владельца лицензии постоянно есть услуги хотя бы одного Уполномоченного лица. В обязанности регуляторных органов также входит контроль за тем, чтобы Уполномоченные лица соответствовали минимальным требованиям к квалификации, установленным в п.п. 2 и 3 статьи 49 Директивы 2001/83/ЕС. Кроме того, регуляторные органы стран — членов ЕС должны принимать соответствующие меры, чтобы гарантировать, что Уполномоченное лицо сможет без ущерба для его взаимоотношений с владельцем лицензии выполнять свои функции. Контроль за надлежащим выполнением Уполномоченными лицами своих обязанностей также обеспечивают страны — члены ЕС путем принятия соответствующих административных мер или принятия профессионального кодекса. Кроме того, согласно статье 52 Директивы 2001/83/ЕС они могут применять административные и дисциплинарные меры для временного устранения Уполномоченного лица при невыполнении им своих должностных обязанностей.
  Кодекс практики для Уполномоченных лиц — это документ, разработанный профессиональными организациями и содержащий свод этических и профессиональных требований, выполнение которых обязательно для Уполномоченного лица. Кодекс может регулировать перечень обязанностей, численность Уполномоченных лиц, порядок передачи функций на период отсутствия Уполномоченного лица. Так, например, если Уполномоченное лицо уходит в отпуск, оно может переложить свои обязанности только на другое Уполномоченное лицо, если же на предприятии только одно Уполномоченное лицо, то серии препаратов, произведенные в его отсутствие, поставляются на склад и выпускаются в реализацию только после возвращения Уполномоченного лица и получения соответственной разрешительной документации. В Украине часто Уполномоченное лицо также выполняет обязанности директора по качеству, их оно может переложить на любого достаточно квалифицированного для их выполнения сотрудника.
  В кодексе также могут содержаться положения о правилах взаимодействия Уполномоченного лица с коллегами по работе (сотрудниками, задействованными в производстве, контроле качества, из отдела регистрации, инженерных служб, службы закупок, сбыта и складов). Кодекс также регулирует порядок обучения Уполномоченных лиц и требования к уровню их квалификации. Профессиональные организации могут проводить обучение и аттестацию Уполномоченных лиц.
  Анализ по контракту
  В некоторых случаях производитель лекарственных средств не имеет возможности само-
стоятельно провести все испытания для обеспечения контроля качества лекарственных средств. В такой ситуации он может воспользоваться услугами аттестованных лабораторий или лабораторий других производителей готовых лекарственных средств.
  В соответствии с украинским законодательством при отсутствии у лицензиата собствен-
ной лаборатории или отдельного испытательного оборудования, или средств измерительной техники для обеспечения контроля качества по всем показателям контроль качества может осуществляться по контракту с аттестованной лабораторией.
  Согласно руководству по GMP использование сторонних лабораторий может допускать-
ся по особым причинам и должно быть отражено в протоколах контроля качества. При этом необходимо заключить договор между сторонами-учасницами, в котором четко определены обязанности каждой стороны (во избежание недоразумений, которые могут стать причиной производства некачественной продукции). Кроме того, в контракте должно быть четко определено, каким образом Уполномоченное лицо, ответственное за выдачу разрешения на реализацию серии, выполняет свои обязанности. Результаты изучения должны быть в наличии на производственном участке для проверки со стороны уполномоченного органа.
  В случае проведения испытаний сторонней лабораторией по контракту заказчик несет ответственность за оценку способности исполнителя выполнить работу в соответствии с требованиями торговой лицензии и требованиями GMP, а также за внесение этих требований в контракт. Заказчик должен обеспечить исполнителя всей необходимой информацией для возможности выполнения работы в соответствии с требованиями
торговой лицензии и гарантировать, что исполнитель осведомлен обо всех проблемах, связанных с работой, которые могут нести риск для его помещений, оборудования, персонала, продукта.
   В свою очередь, в обязанности исполнителя, который должен быть владельцем лицен-
зии на производство, входит соблюдение всех требований GMP, гарантирование того, что
вся поставленная ему продукция или вещества пригодны для предусмотренной работы.
Он должен воздержаться от любой деятельности, которая может неблагоприятно повлиять на качество продукции, проанализированной для заказчика.
  Контракт должен позволять заказчику инспектировать технические средства исполните-
ля, а в случае анализа по контракту исполнитель должен понимать, что он подлежит инспектированию со стороны компетентного органа. Приемлемой для проведения анализа по контракту является аттестованная лаборатория контроля качества производителя готовых лекарственных средств, имеющего лицензию на производство,
или аттестованная уполномоченная лаборатория контроля качества. Кроме того, в сфере технической компетентности лаборатории должны быть методы контроля, которые необходимо выполнить согласно договору в соответствии с торговой лицензией.
  Для мониторинга соблюдения согласованных между исполнителем и заказчиком требо-
ваний к качеству проведения контроля качества осуществляется аудит исполнителя. Выделяют следующие типы аудита:

• «стартовый» аудит (осуществляется в процессе выбора новых исполнителей анализа);
• аудит «выяснения причин» (осуществляется для установления причины возникновения проблем с качеством контроля качества);
• «текущий» аудит (осуществляется в виде мониторинга эффективности функционирования системы контроля качества исполнителя анализа);
• аудит «контроль выполнения» (осуществляется для контроля выполнения корректирующих действий по устранению причин, выявленных несоответствий).

  Обеспечение качества лекарственных средств в соответствии с требованиями надлежащей производственной практики является одним из ключевых этапов производства фармацевтической продукции, потому повышение уровня осведомленности в этой сфере должно проводиться постоянно и в соответствии с современными тенденциями в этой области.
Евгения Лукьянчук 

Еженедельник АПТЕКА №32 (853) • www.apteka.ua