Технологические аспекты фармацевтической разработки лекарственных средств

21–22 августа 2013 г. в Киеве состоялся семинар-практикум «Разработка состава и технологии твердых, жидких и мягких лекарственных форм с заданными биофармацевтическими свойствами», организованный компанией «Укрмедсерт».

В роли докладчика выступила Наталья Рудая, советник генерального директора по развитию перспективного продуктового портфеля ЧАО «Фармацевтическая фирма «Дарница». По ее словам, при разработке лекарственного средства фармкомпания должна учитывать ряд ключевых моментов. Она отметила, что целью фармацевтической разработки является не только создание качественного препарата, но и организация качественного производственного процесса, который бы обеспечил его воспроизводимость. Разработке спецификации такого препарата, его активных фармакологических ингредиентов (АФИ) и вспомогательных веществ, способствует информация, полученная в ходе R&D-разработок. Одновременно она служит базой для проведения анализа рисков, связанных с производством лекарственного средства.

Изменения в составе лекарственных средств и технологическом процессе, проведенные во время разработки, а также результаты экспериментов, позволяют установить интервал допустимых значений параметров процесса и составляющих рецептуры, соблюдение которых гарантирует качество. При этом действия и операции, выполняемые в таких пределах, не следует считать изменением технологического процесса и состава препарата. Выход же за интервал допустимых значений считается изменением технологического процесса и состава лекарственного средства и, как правило, требует внесения изменений в регистрационные документы.

В целом разработка новых препаратов является очень длительным и дорогостоящим процессом: в США и странах ЕС разработка 1 лекарственного средства в среднем занимает около 12 лет, а затраты составляют приблизительно 900 млн дол. США. При этом доходы от продаж только 3 из 10 новых препаратов покроют издержки на их разработку.

Новые лекарственные средства

Разработка новых препаратов включает несколько этапов. На 1-м этапе — фундаментальные исследования — происходит поиск цели, скрининг и химическая оптимизация молекулы. В процессе поиска цели определяется группа заболеваний, интересующая разработчика лекарственных средств, производится идентификация свойственной организму молекулы, которая играет важную роль в развитии патологии: если она оказывает негативное влияние — следует подавить ее функцию, если позитивное — то можно, поддержав ее функцию, добиться необходимого эффекта. Обычно такими молекулами являются рецепторы, ферменты и другие вещества белкового происхождения.

В процессе скрининга тестируются и отбираются молекулы, относительно которых предполагается возможность влияния на развитие заболевания. В настоящее время речь идет о так называемом высокопродуктивном скрининге (High Throughput Screening) — автоматизированной системе для выявления лигандов для рецепторов и ферментов. Современные системы позволяют тестировать до 20 тыс. молекул в день. При химической оптимизации происходит манипулирование различными химическими группами в молекуле или биотехнологических продуктах для получения более полного сродства между молекулой и рецептором. При этом очень часто используется компьютерное моделирование. Затем преобразованные молекулы опять подвергаются скринингу, проводятся исследования, которые позволяют определить зависимость между их физико-химическими свойствами и биологическим действием.

С целью защиты препарата производители оформляют заявки на получение патента. Если раньше украинские компании не уделяли должного внимания патентной защите, то сегодня на каждом фармацевтическом предприятии есть патентоведы, а защите интеллектуальной собственности и вложенных средств придается огромное значение. Патентом можно защитить молекулу, способ производства, состав и т.д.

На 2-м этапе — доклинические исследования — проводится полный анализ результатов всех скрининговых и физико-химических исследований, принимается решение о пригодности выбранной молекулы стать лекарственным средством. Начинаются полномасштабные доклинические исследования безопасности, способа применения, метаболизма, проводится первоначальная оценка эффективности. Доклинические исследования проводятся на культурах клеток, тканей и лабораторных животных в полном соответствии с требованиями надлежащей лабораторной практики (Good Laboratory Practice).

С целью защиты препарата производители оформляют заявки на получение патента 

В ходе таких исследований получают данные о фармакологических и токсикологических свойствах, эффективности кандидата в препараты, на основании которых уполномоченный орган выдает разрешение на проведение клинических исследований. После завершения доклинических исследований изучаются их результаты, анализируются состояние рынка, аналитическая информация отделов R&D и возможность увеличения объема производства, повторно оценивается актуальность разрабатываемого препарата. Далее принимается решение о продолжении исследований.

Не следует забывать о том, что вся ответственность за качество лекарственного средства лежит на компании-разработчике. В связи с этим все исследования должны проводится в соответствии со стандартными операционными процедурами. В архиве компании-разработчика должны храниться все первичные данные, полученные в ходе исследований.

Клинические исследования

Этап клинических исследований нового лекарственного средства состоит из 4 фаз. В I фазе проводятся исследования с участием условно здоровых добровольцев с целью определения переносимости и возможности экстраполяции данных, полученных в ходе доклинических исследований. На основании результатов, полученных в ходе этой фазы, делаются выводы относительно терапевтических, фармакологических характеристик и профиля безопасности лекарственного средства. Во II фазе клинические исследования проводятся с участием 100–500 пациентов для оценки терапевтического эффекта от применения кандидата в препараты, определяют максимальную переносимую дозу и начинают наблюдение за побочными реакциями. В III фазе проводятся многоцентровые клинические исследования с участием 3–5 тыс. пациентов. При этом учитываются национальные, этнические, гендерные и возрастные особенности.

Проведение 3 фаз клинических исследований занимает около 6 лет и обходится в половину бюджета нового препарата. В зависимости от результатов клинических исследований принимается решение о выведении препарата на рынок.

Регистрация

После завершения III фазы клинических исследований можно преступать к регистрации лекарственного средства. Для этого собирают и анализируют всю полученную информацию, разрабатывают регистрационное досье в формате, определенном регуляторным органом соответствующей страны. Регистрация нового препарата в зависимости от уровня подготовки материалов и скорости реагирования на замечания эксперта занимает 1–2 года.

После регистрации лекарственного средства начинается IV фаза — постмаркетинговые клинические исследования. В них принимают участие десятки тысяч пациентов. На протяжении всего времени пребывания препарата на рынке проводится фармакологический надзор — текущая оценка соотношения риск/польза от его применения.

С целью обеспечения дополнительной патентной защиты оригинального препарата компании могут использовать режим эксклюзивности — предусматривает эксклюзивное право на использование результатов доклинических и клинических исследований оригинальных лекарственных средств, а также определяет период, в течение которого разработчику соответствующего генерического препарата запрещено использовать эти данные для получения регистрационного свидетельства.

Разработка генерических лекарственных средств

По сравнению с оригинальным генерический препарат характеризуется аналогичным качественным и количественным составом активного вещества, лекарственной формой, биодоступностью. Его разработка значительно отличается от таковой оригинального лекарственного средства в первую очередь способом отбора кандидатов и масштабами исследований.

Разработка генерических препаратов начинается с поиска цели — оригинального лекарственного средства, генерическая версия которого может расширить номенклатуру препаратов с одинаковой формулой. При этом первичная информация поступает от маркетинговых служб. Кроме того, определяют наличие патентной защиты оригинального лекарственного средства, ее слабые стороны. Большое значение в этом случае имеют 2 фактора защиты интеллектуальной собственности:

• базовый патент на вещество — может защищать как саму молекулу, так и способ ее получения (синтеза);
• патент на готовую лекарственную форму — может защищать состав в широких пределах: матрицу в препаратах модифицированного высвобождения, определенное вспомогательное вещество для изменения биодоступности и т.д.

Следует отметить, что разработка, исследование и производство действующего вещества не являются нарушением патента. Нарушением в таком случае считают коммерческое использование такого вещества.

Необходимо также учитывать период эксклюзивности регистрационных данных оригинального препарата.

Разработка генерических препаратов начинается с поиска цели — оригинального лекарственного средства, генерическая версия которого может расширить номенклатуру препаратов с одинаковой формулой.

После нахождения подходящего оригинального лекарственного средства начинается разработка состава и технологии производства генерического препарата. В случае использования другой соли, эфира и т.п. проводятся доклинические исследования в ограниченном объеме. Изучается возможность терапевтической взаимозаменяемости, определяется биоэквивалентность.

По окончании разработки генерических лекарственных средств начинается процесс их регистрации, который занимает 3–12 мес. При этом регистрационное свидетельство будет получено только после истечения периода эксклюзивности оригинального препарата.

Следует также отметить, что появление на рынке низкостоимостных генерических препаратов, вынуждает некоторых крупных производителей оригинальных лекарственных средств сворачивать их дальнейшее производство и концентрировать свое на разработке новых перспективных продуктов.

В целом разработка и регистрация генерического препарата занимают от 2 до 5 лет, потому целесообразно начинать заниматься этим вопросом за 4 года до окончания патентной защиты оригинального лекарственного средства.

Разработка комбинированных препаратов

Комбинированные лекарственные средства — это фиксированные комбинации нескольких действующих веществ. Они занимают промежуточное место между оригинальными и генерическими препаратами. Это объясняется тем, что не возможно достоверно предугадать сочетанное действие фиксированных комбинаций на организм. Цели создания комбинированных лекарственных средств:

• комбинация действующих веществ, применяемых в одной схеме лечения — эффект «назначено все в 1 таблетке» (комбинированные антигипертензивные препараты);
• одно действующее вещество усиливает действие другого (например комбинация нестероидных противовоспалительных препаратов с кофеином);
• одно действующее вещество снижает побочное действие другого (например комбинация диуретиков с донорами калия).

От цели создания комбинированных лекарственных средств зависит длительность, а также стоимость их разработки и регистрации.

Как и при разработке генерических препаратов, в случае использования оригинальных действующих веществ определяют наличие патентной защиты таковых. Использование молекулы, находящейся под патентной защитой, является недопустимым и в случае генерического препарата, и в случае комбинированного. Потом готовится обзор литературных данных по действующим веществам и прогноз их сочетанного действия, составляется фармакологическое обоснование возможности объединения молекул в одной лекарственной форме. При этом объем доклинического изучения меньше, чем в случае оригинальных лекарственных средств. Он зависит от цели создания комбинации и изученности действующих веществ. Например, при комбинации действующих веществ, применяемых в одной схеме лечения, доклинические исследования могут представлять собой сравнительное изучение их острой и хронической токсичности.

Использование молекулы, находящейся под патентной защитой, является недопустимым и в случае генерического препарата, и в случае комбинированного

Как и при доклинических исследованиях, объем клинических исследований комбинированных препаратов зависит от типа фиксированной комбинации и степени изученности действующих веществ, входящих в нее.

После проведенной фармацевтической разработки определяют физико-химические свойства АФИ, разрабатывают спецификацию.

В регистрационных документах материалы, посвященные действующему веществу, размещаются в разделах «S» и «Фармацевтическая разработка». Информация по действующему веществу подается в регуляторные органы в виде (на выбор):

1. Сертификата соответствия Европейской Фармакопее (Certificates of Suitability to the Monographs of the European Pharmacopoeia — СЕР). Полная копия СЕР, включая все дополнения, предоставляется в модуле «1». СЕР должен содержать часть авторизации, заполненную на имя производителя готового лекарственного средства. Помимо этого, указываются общие свойства действующего вещества, доказательства структуры, спецификация производителя АФИ, аналитические методики по дополнительным параметрам спецификации и их валидация, информация о системе упаковки/укупорки (если она не приведена в СЕР).

2. DMF (Drug Master File). В досье на готовый продукт подается открытая часть DMF, которая содержит полную информацию о химической структуре комбинированного препарата, процессе производства и его контроле, доказательстве структуры, примесях, контроле АФИ, стандартных образцах и материалах, используемых при контроле, системе упаковки/укупорки, анализе серий.

3. Раздел «S» составляется заявителем готового лекарственного средства. Заявитель обеспечивает подачу полного досье на действующее вещество такого препарата непосредственно в регуляторный орган.

В регистрационное досье вносится спецификация от производителя АФИ и от производителя готовых лекарственных средств. Спецификация от последнего из них должна быть идентичной для всех производителей АФИ.

Так или иначе, разработка состава и технологии твердых, жидких и мягких лекарственных форм с заданными биофармацевтическими свойствами является длительным и затратным процессом, при котором необходимо учитывать как финансовый и интеллектуальный потенциал компании, так и складывающуюся конъюнктуру рынка.

Алексей Тодорашко

Еженедельник "Аптека"