Квалификация измерительного оборудования – метрологическая концепция

Результат анализа должен быть «полезен», то есть позволять сделать обоснованное заключение о качестве лекарственного средства.

В последнее время в фармации был достигнут значительный прогресс в данном
направлении. Для основных фармацевтических испытаний были определены требования к максимально допустимой неопределенности результатов анализа ( ) [1, 2]. Были также предложены подходы к валидации данных испытаний, позволяющие согласовать схему эксперимента и критерии с требованиями к для различных методов анализа [3]. То
есть были решены базовые вопросы: что хочет Пользователь от результата анализа и от методики. Лабораторное оборудование служит «материальной базой» выполнения анализа. Гарантию того, что оборудование обеспечивает результат с контролируемой неопределенностью, дает процедура квалификации (equipment qualification) – EQ,
которая состоит из многих взаимосвязанных процессов [4]. EQ должна находиться под контролем Пользователя, хотя поставщик/производитель/контрактная организация могут активно участвовать в EQ. Чтобы показать пригодность оборудования для решения задач анализа, поставленных Пользователем, Производитель описывает метрологические характеристики оборудования, которые применяются Пользователем для тестирования оборудования в процессе EQ.
Проблемы:
1. Производитель заинтересован в выполнении минимальных гарантийных обязательств перед Пользователем, поэтому гарантируемые характеристики могут быть гораздо хуже
фактических.
2. Оборудование предназначено для максимально широкого использования, и Производи-
тель может не знать потребностей Пользователя в данной отрасли.
3. Пользователя интересует интегральная характеристика – суммарная неопределенность. Производитель приводит метрологические характеристики, которые описывают частные составляющие неопределенности, непонятно как связанные с .
Следствие: имеется несоответствие между тестами/критериями, предлагаемыми Произво
дителем оборудования, и оценками пригодности оборудования Пользователем. По спецификациям Производителя Пользователь не имеет возможности как изначально, на этапе покупки, определить, подходит ему оборудование или нет, так и подтвердить его пригодность в процессе эксплуатации. Это означает, что Пользователь не может обеспе-
чить качество результата анализа, так как не контролирует оборудование.
Данная ситуация сложилась исторически, поскольку сперва появились прибор и метод анализа, которые впоследствии были применены к объекту анализа. Однако стандартизация совершила очередной виток развития, и сейчас Пользователь вправе и
даже обязан выбирать как метод анализа, так и прибор, исходя из требований к качеству результата анализа.

Имеется ряд характеристик прибора, непосредственно не связанных с (например, пра-
вильность установки длин волн для спектрофотометров). В данном случае рекомендации Производителя будут всегда иметь приоритет, т. к. они зависят от дизайна конкретного прибора. Однако ряд характеристик непосредственно связан с , и требования к ним должны определяться Пользователем.
Цель данной публикации – сформулировать метрологическую концепцию пригодности
оборудования исходя из задач фармацевтического анализа.

Наиболее критические виды количественного фармацевтического анализа
В процессе EQ должна быть экспериментально оценена связанная с измерениями неопределенность ( ). должна соответствовать заранее установленным критериям, которые необходимо сформулировать исходя из требований к . Для этого нужно определить, какой вид анализа качества лекарственных средств является наиболее критическим. Среди количественных испытаний и тестов таковым является, естественно, количественное определение (КО). Однако непосредственно с анализом сопряжены
другие стандартные для лаборатории задачи – валидация методик и аттестация рабочих стандартных образцов (РСО). Кроме того, требования к КО субстанций и готовых лекарственных средств (ГЛС) различаются (табл. 1).
Метрологические ограничения методов анализа Как показал опыт межлабораторных экспериментов, проводимых Европейской Фармакопеей (ЕФ) и Государственной
фармакопеей Украины (ГФУ), задачи фармацевтического анализа характеризуются очень высокими метрологическими требованиями, и не всякие методы анализа могут быть использованы для их решения. И наоборот, в некоторых случаях допуски содержания необходимо устанавливать с учетом возможностей методов анализа. Ниже приведены наиболее важные ограничения.
1. Для готовых лекарственных средств (ГЛС) обычно применяют сравнительные методы
анализа с использованием стандартного образца (нужна аттестация РСО). Прямые ме-
тоды (в частности, титрование) используются редко. При этом неопределенность приписного значения РСО должна быть как минимум в три раза меньше максимально допустимой неопределенности аналитической методики [1–3]. Опыт проведения аттестации РСО показывает, что добиться для него доверительного интервала менее 0,5 % очень трудно. В связи с этим для ГЛС допуски содержания В = ± 3 % являются метрологически необоснованными. Более корректно использовать допуски содержа-
ния В ± 5 %.
2. Для КО в субстанциях с ВН = 100,5 % возможно использование только прямого метода
анализа – титрования. Даже для титрования возможность обеспечить 0,5 % вызывает сомнения.

3. Для КО в субстанциях с ВН = 101 % в некоторых случаях возможно использование сравнительных методов, предпочтительно прямых.
4. Для КО в субстанциях с ВН = 102 % использование сравнительных методов обычно не вызывает затруднений.
Данные ограничения необходимо принимать во внимание при формулировании требований к оборудованию.
Обсуждение взаимосвязи EQ с различными аналитическими задачами Валидация методик. При выполнении рутинного анализа и при валидации методики требования к
одни и те же.
Следовательно, требования к при анализе и при валидации одинаковы.
Аттестация РСО. Задача аттестации РСО достаточно специфическая. Анализ проводится в очень узком диапазоне концентраций (гораздо уже, чем для количественного определения!) и обязательно методом стандарта. Это позволяет устранить систематические составляющие погрешности.
Требования к сходимости регулируются числом параллельных измерений.
Следовательно, нет смысла предъявлять специальные требования к прибору, исходя из задачи аттестации РСО. Заключение: в фармацевтическом анализе для EQ наиболее
жесткими требованиями являются требования к количественному определению при рутинном выполнении анализа – этим требованиям должно соответствовать оборудование.
Базовые требования – с учетом ограничения применения методов:

• для приборов, используемых в сравнительных методах (спектрофотометры, хроматографы): как для КО ГЛС с допусками ± 5 % ( 1,6 %);
• для приборов, используемых в абсолютных методах (титраторы): как для КО субстанций с допусками ВН = 101 % (1,0 %).

• связанный с прибором (т. к. он участвует в анализе) ;
• связанный с методикой анализа Meth.

Поэтому необходимо определить, что требовать от оборудования и от методики анализа. Можно предложить два подхода.
Подход 1. Неопределенность результата анализа обусловлена в основном прибором. 
Пример: количественное определение с использованием автоматического титратора. Навеска берется достаточно большая, и неопределенность пробоподготовки незначима. Вся неопределенность результата анализа связана с прибором.
Преимущества подхода:
1. Требования к введены в Европейскую Фармакопею, Государственную Фармакопею
Украины, утверждены в России. Они являются обязательными для Пользователя, прибор должен обеспечивать их выполнение.
2. Такие требования к прибору являются максимально либеральными.
Проблема: некоторые методики вносят существенный вклад в неопределенность по сравнению с прибором. Какие требования к оборудованию для таких методик?
Подход 2. Неопределенность, вносимая прибором, незначима. 
Пример: определение летучих растворителей методом анализа равновесной паровой фазы (headspace). Основная неопределенность вносится пробоподготовкой, т. е. методикой анализа. Преимущества подхода: незначима – есть достаточный «запас прочности» для «плохой» методики за счет хороших характеристик прибора.
Проблемы: требования к в фармацевтическом анализе достаточно жесткие. Разумно ли требовать еще в три раза жестче? Во многих случаях такие требования недостижимы.
Предлагаемое решение:
1. Для EQ можно использовать подход 1: .
2. Для методик, у которых Meth >> (для единичного анализа), в одном определении анализируют необходимое число проб.
Следствие: задача квалификации – получить предельные характеристики прибора (наилучшие), на которые минимально отрицательно влияет специфика конкретной методики / конкретного анализа. Проблема оценки суммарной неопределенности
по частным составляющим Статистические приемы позволяют выделять разные источники неопределенности:

• случайная: варьирует от измерения к измерению непредсказуемым образом;
• систематическая: остается одинаковой для всей серии параллельных измерений.

Метрологические характеристики прибора описывают разные составляющие неопределенности.
Проблема: как связать требования к частным составляющим неопределенности с суммарной неопределенностью? Каков приемлемый «баланс» этих неопределенностей для различных методов анализа?
Предлагаемое решение: для EQ возможно использовать концепцию как при валидации аналитических методик, где предложена взаимосвязь частных составляющих неопределенности с суммарной неопределенностью. Требования к оборудованию
в сравнительных методах (спектрофотометрия, хроматография):

• систематические источники неопределенности ( ) незначимы:
• случайная составляющая погрешности ( ) должна позволять провести КО для мини-
• мального числа параллельных измерений (для данного метода анализа). Требования к оборудованию в абсолютных методах анализа (титратор):
• систематические источники неопределенности ( ) значимы:
• случайная составляющая погрешности (незначима).

Проблема корректного использования статистических приемов
Для валидационных характеристик описаны постановка эксперимента и критерии – то есть имеется готовый инструмент для изучения и оценки метрологических характеристик прибора. Кроме того, если оценка методики при валидации и оценка оборудования при EQ различаются, это может привести к проблеме: например, при валидации получен отрицательный результат. Это следствие плохой методики или проблем с прибором?
В следующем сообщении будут приведены примеры применения фармакопейных требований при проведении EQ для спектрофотометров УФ- и видимой области.