Эффективные, безопасные и качественные лекарственные средства: фокус на АФИ

20–21 июня 2013 г. руководителям, специалистам служб обеспечения и контроля качества лекарственных средств и других структурных подразделений предприятий — производителей фармацевтической продукции была предоставлена возможность получить ответы.

Ответы на острые вопросы относительно регуляторной политики в области качества активных фармацевтических ингредиентов (далее — АФИ); требований надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice — GMP), касающихся их; процедуры сертификации АФИ на соответствие монографии Европейской Фармакопеи, а также их государственной регистрации. С этими и другими не менее актуальными вопросами, касающимися оборота АФИ, ознакомила Ольга Баула — эксперт по регуляторным вопросам, доцент кафедры промышленной фармации Киевского национального университета технологий и дизайна, советник министра здравоохранения Украины, в рамках семинара на тему «Активные фармацевтические ингредиенты в обеспечении качества готовых лекарственных средств».

Производство АФИ в мире

Ольга Баула отметила, что согласно действующему законодательству, в частности ст. 2 Закона Украины «О лекарственных средствах» АФИ является любое вещество или смесь веществ, предназначенных для использования в производстве лекарственного средства, в процессе которого становятся его активными ингредиентами. Такие вещества обладают фармакологическим или иным непосредственным воздействием на организм человека. В составе готовых форм лекарственных средств их применяют для лечения, диагностики или профилактики заболеваний, для изменений состояния, структур или физиологических функций организма, для уменьшения выраженности симптомов. АФИ или действующее вещество могут быть компактными, покрытыми оболочкой, гранулированными, измельченными до определенной степени или обработанными другим методом, имеющими разные названия и формы (в форме палет, гранул и т.д.).

АФИ является основным действующим компонентом любого лекарственного средства, от которого напрямую зависят его эффективность, безопасность и качество.

В зависимости от происхождения выделяют следующие АФИ: неорганического, минерального; животного, человеческого; органического, синтетического; биотехнологического; растительного происхождения.

По словам докладчицы, мировой рынок АФИ находится в состоянии устойчивого роста и в 2911 г. составлял 108,6 млрд дол. США. При этом до 2015 г. для рынка АФИ будут характерны устойчивая тенденция роста и ежегодное увеличение в среднем на 5,9%. Основной движущей силой развития рынка АФИ станет увеличение производства генерических лекарственных средств и препаратов биологического/биотехнологического происхождения. По мнению О. Баулы, наиболее быстрый рост рынка АФИ будет отмечаться в развивающихся странах. В настоящее время самые высокие темпы роста производства препаратов синтетического и биологического/биотехнологического происхождения и самые высокие темпы развития бизнеса контрактных исследований и производства демонстрируют Китай и Индия — 48 и 30% соответственно. При этом доля Италии по этому показателю составляет 7% мирового производства АФИ, Германии — 4%.

Как и в любой отрасли производства, на рынке АФИ существуют определенные проблемы. О. Баула выделила следующие:

• ориентирование производителей готовых лекарственных средств на более дешевые источники поставок АФИ;
• внесение изменений в схемы производства и контроля качества АФИ без ведома производителей готовых препаратов;
• создание сложных, часто изменяющихся и трудно прослеживаемых схем поставок АФИ;
• формирования «серого рынка» АФИ;
• создание условий для производства и реализации фальсифицированных АФИ.

Для решения существующих проблем на рынке АФИ необходим системный подход. Соответствующая деятельность должна исходить от регуляторных органов, производителей АФИ и готовых лекарственных средств.

Говоря о выборе поставщиков АФИ для производства готовых лекарственных средств, О. Баула отметила, что в международной практике основная доля ответственности за выбор надлежащих исходных веществ и их качество возлагается на производителей готовых лекарственных средств. Основными критериями при утверждении поставщиков АФИ являются:

• возможность проведения аудита производителей АФИ;
• выполнение всех требований к качеству АФИ в соответствии с разработанной производителем готовых лекарственных средств спе­цификацией;
• предоставление полной информации о производителе, контроле качества, условиях хранения, маркировке и упаковке АФИ.

Таблица

• Пути решения проблем, связанных с АФИ
• Регуляторные органы
• Производители АФИ
• Производители готовых лекарственных средств
• Создание гармонизированной регуляторной системы по АФИ
• Производство АФИ в соответствии с требованиями GMP
• Использование АФИ от утвержденных поставщиков
• Проведение инспектирования производства
• Выполнение фармакопейных требований
• Проведение аудита поставщиков АФИ
• Создание перечня надежных поставщиков АФИ
• Выполнение требований договора о поставках АФИ
• Изучение всех свойств АФИ, влияющих на эффективность, безопасность и качество готовых лекарственных средств
• Усиление регуляторной политики в сфере качества АФИ

О. Баула в своем докладе затронула тему международных требований к АФИ. Так, Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных средств для человека (International Conference on Harmonisation — ICH) является объединением регуляторных органов и фармацевтической промышленности Европы, Японии и США для обсуждения научных и технических аспектов регистрации лекарственных средств. Документ ICH Q7 относительно Руководства по надлежащей производственной практике активных фармацевтических ингредиентов устанавливает к ним международные требования.

Прежде чем говорить о регуляторных требованиях к АФИ в Украине, О. Баула обратила внимание участников семинара на таковые в Европейском Союзе. Так, Директива 2011/62ЕС Европейского Парламента и Совета ЕС от 8 июня 2011 г. о внесении изменений в Директиву 2001/83/ЕС о своде законов Сообщества в отношении лекарственных средств для человека по предотвращению поступления в легальные торговые сети фальсифицированных лекарственных средств устанавливает требования для АФИ в ЕС.

Согласно этому документу с 02.01.2013 г. все АФИ, которые импортируются в ЕС, должны быть произведены в соответствии с требованиями GMP, которые соответствуют таковым в ЕС. Начиная с 01.07.2013 г., подтверждение соответствия производства АФИ требованиям GMP должно быть в письменной форме от уполномоченного компетентного органа страны происхождения АФИ.

Что касается регуляторных требований к АФИ в Украине, они включают регистрацию АФИ; лицензирование их производства; соответствие требованиям GMP; контроль качества импортируемых АФИ; подтверждение для экспортирующихся АФИ; требования Государственной Фармакопеи Украины; лицензирование импорта АФИ.

О. Баула отметила, что в соответствии с украинским законодательством АФИ проходят государственную регистрацию как лекарственные средства. Процедура их регистрации проводится в соответствии с Порядком государственной регистрации (перерегистрации) лекарственных средств и размеров сборов за их государственную регистрацию (перерегистрацию), Порядком проведения экспертизы материалов на лекарственные средства, которые подаются на государственную регистрацию (перерегистрацию), а также экспертизы материалов о внесении изменений в регистрационные материалы на протяжении действия регистрационного удостоверения.

По состоянию на 17.06.2013 г. в Украине зарегистрировано 1353 АФИ, из них отечественного производства — 228, зарубежного — 1125.

Производство АФИ осуществляется в соответствии с Лицензионными условиями осуществления хозяйственной деятельности по производству лекарственных средств, оптовой, розничной торговле лекарственными средствами.

Докладчик обратила внимание участников на то, что лицензирование импорта АФИ вводится Законом Украины от 04.07.2012 г. № 5038-VI «О внесении изменений в некоторые законы Украины относительно лицензирования импорта лекарственных средств и определения термина «активный фармацевтический ингредиент»» с 1 января 2015 г.

Требования GMP для АФИ

Руководство СТ-Н МЗУ 42–4.0:2011 «Лекарственные средства. Надлежащая производственная практика», утвержденное приказом МЗ Украины от 03.10.2011 г. № 634, устанавливает национальные требования GMP для АФИ. Лекарственные средства, которые изготовляются после 01.07.2012 г., должны обязательно сопровождаться сертификатом установленного образца согласно требованиям данного Руководства. Производство АФИ охватывает все операции, касающиеся материалов, производства, упаковки/переупаковки, маркировки/перемаркировки, контроля качества, выдачи разрешения на выпуск, хранения и распределения АФИ. Производство готовых лекарственных средств в соответствии с требованиями GMP должно осуществляться только с использованием АФИ, которые производятся в условиях GMP.

Принципы и правила GMP для АФИ включают требования к:

• управлению качеством — каждый производитель АФИ должен разработать, документально оформить и внедрить эффективную систему управления качеством при активном участии руководящего и соответствующего производственного персонала. Система управления качеством должна охватывать организационную структуру, процедуры, процессы, ресурсы, а также деятельность, необходимую для обеспечения гарантий того, что АФИ будет отвечать всем требованиям соответствующих спецификаций качества и чистоты;
• персоналу — его квалификация, гигиена, обучение;
• зданиям и помещениям — проектирование и строительство, инженерные системы, разделение зон, водоподготовка для производства, освещение производственных зон, санитарная обработка и техническое обслуживание;
• технологическому оборудованию — проектирование и конструкции, компьютеризированные системы, техническое обслуживание и очистка оборудования, калибровка (проверка) приборов и аппаратуры;
• документации и протоколам. Включает протоколы производства серий; очистки и использования оборудования; лабораторного контроля; производства и контроля качества и др.;
• управлению материалами, включающему общий и повторный контроль материалов, отбор проб и проведение исследований, прием и карантин материалов, их хранение;
• технологическому процессу;
• упаковке и маркировке АФИ, которые включают общую информацию об упаковке и маркировке, выпуск и контроль печатных материалов, упаковочные материалы, операции по их упаковке и маркировке;
• хранению и реализации АФИ. Включает процедуры складирования и их реализации;
• лабораторному контролю и системе контроля изменений, способных влиять на производство и качество промежуточных продуктов и АФИ;
• отбраковке и повторному использованию материалов;
• протоколам по рекламациям. Такие протоколы должны включать имя, отчество и фамилию, а также адрес лица, предъявившего рекламацию; имя, отчество и фамилию, должность и номер телефона лица, принявшего рекламацию; суть рекламации (с указанием наименования и номера серии АФИ); дату поступления рекламации; первоначально принятые меры (с указанием ответственных лиц и даты); дальнейшие действия; ответ на рекламацию (с указанием даты отправки ответа); окончательное решение по серии или партии промежуточного материалам или АФИ;
• проведению работ по контракту. Все производители, работающие по контракту, должны выполнять требования GMP. Заказчик должен оценить способность подрядчика осуществлять на месте делегированные ему операции в соответствии с требованиями GMP. Ответственность заказчика и подрядчика за соблюдение требований настоящего стандарта, в том числе по обеспечению качества, должна быть определена в контракте (договоре) между ними. Договор должен позволять заказчику проводить аудит производства подрядчика на соответствие стандартам GMP. Не допускается внесение изменений в технологический процесс, оборудование, спецификации, методы испытаний и др., относящиеся к предмету договора, без согласования с заказчиком;
• посредникам, брокерам, дистрибьюторам, предприятиям по переупаковке и перемаркировке.

Таким образом, Украина приводит национальное законодательство в соответствие с законодательством ЕС, перенимая европейскую практику на пути к усовершенствованию регулирования рынка АФИ. Добросовестное выполнение вышеперечисленных требований способствует обороту на нашем рынке качественных АФИ для изготовления готовых лекарственных средств.

Процедура государственной регистрации АФИ

Согласно ст. 11 Закона Украины «О лекарственных средствах» при производстве препаратов могут использоваться действующие, вспомогательные вещества и упаковочные материалы, разрешенные к использованию профильным министерством Украины.

Государственная регистрация — процедура, которая проводится в соответствии с требованиями действующего законодательства с целью предоставления разрешения для медицинского применения лекарственного средства в Украине и внесения его в государственный реестр лекарственных средств Украины.

О. Баула напомнила, что 16 апреля 2013 г. вступил в силу приказ МЗ Украины от 04.01.2013 г. № 3. Им утверждена новая редакция приказа МЗ Украины от 26.08.2005 г. № 426 «Об утверждении Порядка проведения экспертизы регистрационных материалов на лекарственные средства, которые подаются на государственную регистрацию (перерегистрацию), а также экспертизы материалов о внесении изменений в регистрационные материалы на протяжении действия регистрационного удостоверения» (далее — Порядок).

По словам докладчика, Порядок внедряет новые подходы к процедуре регистрации лекарственных средств, в том числе АФИ. Он предусматривает новые формат подачи документов и проведения экспертизы, требования к форме и содержанию регистрационного досье, которое подается для экспертизы регистрационных материалов, и многое другое.

Кроме порядка проведения экспертизы регистрационных материалов для АФИ, приказ МЗ Украины № 3 предусматривает также порядок подачи заявления о государственной регистрации АФИ в профильное министерство; проведения первичной экспертизы заявления и комплекта документов в Государственном предприятии «Государственный экспертный центр Министерства здравоохранения Украины» (далее — ГЭЦ) и рассмотрения на квалификационной комиссии МЗ Украины; проведения предварительной и специализированной экспертизы регистрационных материалов АФИ в ГЭЦ; принятия решения научно-экспертным советом ГЭЦ. Перечни зарегистрированных лекарственных средств периодически утверждаются соответствующими приказами МЗ Украины.

Согласно Порядку государственная регистрация АФИ может проводиться на основании заявки в соответствии с приложением 3 к Порядку. По желанию заявителя может проводиться одновременно регистрация готового лекарственного средства и АФИ, который входит в состав этого препарата, с выдачей регистрационных свидетельств о государственной регистрации каждого из них при условии, что материалы подаются в формате общего технического документа.

В соответствии с приложением 3 к Порядку в заявлении о государственной регистрации (перерегистрации) АФИ указываются данные о названии, технологической форме АФИ; заявителе (названии, местонахождении), производителе(ях); информация относительно генетически модифицированных организмов (ГМО); о патентах, полезных моделях в Украине; о торговой марке в Украине.

К заявлению о государственной регистрации АФИ прилагается перечень документов, среди которых подтверждение оплаты (при наличии). Согласно разделу XXII Порядка оплате подлежат предварительная и специализированная экспертиза материалов регистрационного досье для государственной регистрации (перерегистрации), внесение изменений в материалы регистрационного досье в течение действия регистрационного удостоверения лекарственного средства, дополнительные изучения (исследования).

К заявлению также прилагаются поручение о ведении переговоров/подписании документов от имени заявителя; копия лицензии на производство АФИ; информация о технологии производства АФИ; копия сертификата соответствия Европейской Фармакопее; сертификат соответствия Европейской Фармакопее относительно губчатой энцефалопатии; копия письменного разрешения на умышленное высвобождение ГМО во внешнюю среду; копии патентов на изобретение, полезные модели в Украине; копии документов о подтверждении торговой марки в Украине.

О. Баула обратила внимание участников семинара на то, что при регистрации АФИ возможно их использование как лекарственных средств в упаковкеinbulk, если АФИ частично прошли технологические стадии переработки в готовую лекарственную форму (в формах пеллет, гранул, покрытых оболочкой, и др.).

В этом случае определяется объем дополнительных материалов в формате общего технического документа для подтверждения свойств, полученных АФИ при их частичной технологической обработке:

• пролонгированные формы;
• формы отсроченного действия;
• формы, устойчивые к действию желудочного сока.

Согласно постановлению КМУ от 27.06.2012 г. № 717 «О внесении изменений в некоторые постановления Кабинета Министров Украины по вопросам государственной регистрации лекарственных средств» при проведении экспертизы материалов регистрационного досье проводится проверка производства лекарственных средств на соответствие требованиям GMP. Исключение составляют действующие вещества (субстанции), которые подаются на регистрацию (перерегистрацию) в порядке, установленном МЗ Украины. Такая проверка не проводится при наличии выданного Государственной службой Украины по лекарственным средствам документа, подтверждающего соответствие условий производства требованиям GMP (для отечественных производителей — действующей лицензии на производство лекарственных средств).

Новый порядок внесения изменений в материалы регистрационного досье по АФИ

Согласно Порядку заявитель обязан уведомить МЗ Украины об изменениях в регистрационном досье зарегистрированного препарата с предоставлением исчерпывающей информации о причинах этих изменений и их возможном влиянии на эффективность, безопасность и качество лекарственного средства.

Согласно классификации изменений в регистрационном досье, связанных с АФИ, их делят на:

• незначительные изменения типа IA — оказывают незначительное влияние или не оказывают его вообще на качество, эффективность и безопасность препарата и относятся к поправкам в содержании регистрационных материалов (название заявителя, производителя, незначительные изменения в спецификациях, методах контроля, упаковке);
• незначительные изменения типа IБ — оказывают более существенное влияние на качество, эффективность и безопасность лекарственных средств, чем изменения IА, но не могут рассматриваться как изменения типа II (дополнение или замена показателей качества в спецификациях, изменения условий хранения);
• значительные изменения типа II — существенно влияют на качество, эффективность и безопасность лекарственных средств, но не требуют новой регистрации;
• изменения, связанные с технической ошибкой, — несоответствия, допущенные в утвержденной при регистрации (перерегистрации) документации;
• другие изменения, которые не классифицируются как IА, IБ, II;
• изменения, требующие новой регистрации (замена на другую соль, эфир, изомер; изменения дозы действующего вещества в лекарственном средстве и др.).

В регистрационное досье могут вноситься административные изменения; изменения относительно качества, безопасности, эффективности, фармаконадзора.

Говоря о процедуре внесения изменений в регистрационное досье, О. Баула подчеркнула, что одновременно с заявкой необходимо предоставлять обоснования для внесения изменений в материалы регистрационного досье, подтверждение условий, которые должны выполняться при внесении изменений, документацию в соответствии с заявленными изменениями.

После подачи заявки проводится предварительная экспертиза с целью проверки соответствия поданных материалов заявленному типу изменений, полноты и правильности их оформления. Срок такой экспертизы составляет 5 рабочих дней. При ее проведении 1 раз могут быть запрошены дополнительные данные, которые заявитель должен предоставлять в течение 30 дней. Для оценки обоснования внесения изменений, выполнения условий по их внесению и соответствия поданных материалов заявленному типу изменений проводится также специализированная экспертиза. Изменения утверждаются соответствующими приказами МЗ Украины.

В заключение хотелось бы отметить, что новый Порядок имеет свои особенности, знание которых является важным для заявителей в целях правильного оформления регистрационных материалов и успешного прохождения всех этапов экспертизы и получения позитивного заключения (рекомендации) ГЭЦ с последующей государственной регистрацией лекарственного средства профильным министерством Украины. О. Баула постаралась ответить на все интересующие вопросы, которые возникают у заявителей в процессе государственной регистрации/перерегистрации препаратов. Участники мероприятия поблагодарили докладчика за профессиональные рекомендации в этой нелегкой, но весьма ответственной процедуре. n

Екатерина Горбунова,
фото Сергея Бека