Практические аспекты осуществления фармаконадзора

27-28 мая 2013 г. в Киеве компанией «Укрмедсерт» совместно с юридической компанией «Vox Legum» был проведен семинар-практикум «Практические аспекты осуществления фармаконадзора».

Семинар посвящен вопросам выявления, оценки и управления рисками, подходам к проведению анализа данных и обновления информации по безопасности лекарственных средств (ЛС).

Вопросы управления сигналами в фармаконадзоре осветила в своем докладе «Сигнал: определение, его идентификация, наблюдение, подтверждение, примеры» Матвеева Елена Валерьевна, директор Департамента послерегистрационного надзора ГП «Государственный экспертный центр МЗ Украины».  О подходах к проведению анализа данных по безопасности лекарственных средств рассказала  Логвина Ирина Александровна, заместитель директора Департамента послерегистрационного надзора ГП «Государственный экспертный центр МЗ Украины» (далее – Департамент Центра).

Согласно дефиниции Совета международных научно-медицинских организаций (CIOMS), сформулированной в отчете VIII рабочей группы «Практические аспекты выявления сигнала в фармаконадзоре» (Женева, 2010), сигнал – это информация из одного или нескольких источников (включая наблюдения и эксперименты), которая предполагает наличие новой причинно-следственной связи или нового аспекта известной связи между вмешательством и событием или чередой взаимосвязанных событий, как негативных, так и позитивных, и которая является достаточно достоверной чтобы служить основанием для проведения мероприятий по проверке.

 Источниками данных для формирования сигналов служат базы данных спонтанных сообщений о побочных реакциях (ПР) ЛС, базы данных активного мониторинга ПР ЛЗ, данные неинтервенционных исследований, клинических исследований, документы, подаваемые заявителем во время регуляторных процедур, а также научная литература.

Процесс управления сигналом состоит из следующихэтапов:

1) обнаружение/выявление

2) проверка

3) анализ и приоритезация

4) оценка

5) рекомендация мероприятий

6) обмен информацией

На практике для обнаружения сигналов используется два подхода:

• клинический –основанный на просмотре сообщений об индивидуальных случаях ПР в системах сбора спонтанных сообщений о ПР ЛС, в пострегистрационных исследованиях, а также мониторируемой научной литературе и
• статистический, применяющийся для обнаружения сигналов в больших базах данных (например,основанный на расчете коэффициента пропорциональности репортирования (Proportional Reporting Ratio (PRR), использующийся в базе данных ЕС EudraVigilance).

При просмотре индивидуальных случаев ПР ЛС особое внимание следует обращать на количество случаев (после исключения дубликатов), демографические данные пациента (возраст и пол), подозреваемое ЛС (применявшиеся дозы, форма выпуска), подозреваемую ПР (включая признаки и симптомы), существование временной связи между применением ЛС и возникновением ПР, клинический исход ПР в связи с продолжением применения или отменой ЛС, а также на наличие причинно-следственной связи между применением ЛС и развитием ПР.

Количество случаев ПР, необходимое для формирования сигнала, зависит от серьезности реакции и качества информации о случае. Иногда достаточно одного хорошо описанного случая с вероятной причинно-следственной связью, особенно в случае развития тяжелой ПР, такой как токсический эпидермальный некролиз, апластическая анемия, пересадка печени и т.п.

После обнаружения сигнала необходимо провести оценку всех подтверждающих сигнал данных. Этот процесс называется проверкой сигнала и проводится с целью проверки, содержит ли подтверждающая документация достаточные доказательства существования потенциальной новой причинно-следственной связи или нового аспекта известной связи для проведения дальнейшего анализа. При проведении проверки сигнала необходимо учитывать:

1. клиническую значимость:

• силу связи (число случаев, временная связь, правдоподобный механизм, результат отмены/повторного назначения ЛС, альтернативное объяснение причины ПР)
• серьезность и тяжесть реакции
• новизну реакции (новая и серьезная)
• ЛС взаимодействие
• возникновение в особенных популяциях (дети, беременные, люди пожилого возраста, пациенты с почечной недостаточностью и т.п.)

2. предыдущий опыт:

• насколько полно данная информация отображена в SmPC (Summary оf Product Characteristics –короткая характеристика препарату)
• оценивалась ли новая ассоциация ЛС-ПР в PSUR (Periodic Safety Update Report – периодический отчет по безопасности) или RMP (Risk Management Plan – план управления рисками), обсуждалась на уровне научных комитетов, или была предметом регуляторной процедуры

3. наличие других источников информации с более значимыми данными для подтверждения связи:

• подобно описанные случаи в литературе
• экспериментальные данные или биологические механизмы
• скрининг баз данных с большими базами данных (напр., EudraVigilance или Vigibase если первоисточником сигнала была национальная база данных или база данных компании).

Ключевым элементом процесса управления сигналами является своевременное выявление вероятных сигналов с высоким уровнем воздействия на здоровье населения и сигналов, которые могут значительно повлиять на соотношение польза/риск, поэтому их нужно анализировать в рамках дальнейших шагов по управлению сигналами в первую очередь.

При приоритезации сигналов необходимо учитывать:

• влияние ПР на пациентов в зависимости от тяжести, обратимости, возможности профилактики и клинического исхода
• последствия приостановки лечения на течение болезни и наличие альтернативной терапии
• сила и логичность подтверждающих данных (биологическая правдоподобность, большое число случаев за короткий период времени, где выявлены случаи (общая практика, стационар), источники данных или страны…)
• клиническая ситуация (напр., ассоциация предполагает клинический синдром, который может включать другие реакции)
• влияние на здоровье населения, включая степень применения ЛС в общей популяции и особенных популяциях и тенденции применения (напр., применение не по показаниям или неправильное применение)
• повышенная частота или тяжесть известной ПР
• новизна подозреваемой ПР, напр., если непредвиденная подозреваемая ПР возникает вскоре после выхода на рынок нового ЛС
• если заявка на торговую лицензию на новое действующее вещество находится на этапе рассмотрения

Основная цель оценки сигналов – дальнейшее изучение достоверных сигналов с целью изучения необходимости сбора дополнительных данных или проведения регуляторных мероприятий. Эта процедура включает в себя оценку имеющихся фармакологических, неклинических, клинических данных и оценку информации из других источников: материалов досье, литературных статьях, спонтанных сообщениях, консультациях с экспертами, информация, имеющаяся у заявителей и регуляторных органов. При этом сигнал анализируется на более широком уровне (например, на уровне классов органов и систем по классификации MedDRA). Поиск информации может быть расширен на другие ЛС этого класса или другие ПР (другие термины входящие в комплекс, напр., неврит оптического нерва, как возможный ранний симптом рассеянного склероза), или предыдущую стадию реакции (удлинение QT и двунаправленная желудочковая тахикардия), или клинические осложнения реакции (напр., обезвоживание и острая почечная недостаточность).

 Результатом оценки сигнала являются рекомендации относительно необходимости (или отсутствия таковой) в проведении дальнейших мероприятий. Хотя решение, касательно проведения дальнейших мероприятий обычно принимается в логической последовательности после проведения оценки сигнала, однако в зависимости от объема имеющейся информации, необходимость проведения дальнейших мероприятий должна учитываться на протяжении всего процесса управления сигналами. В случае выявления новых сигналов о серьезных и тяжелых ПР, предупредительные меры могут быть предприняты на любом этапе управления сигналом, включая обнаружение, если доступная на этом этапе информация указывает на, что потенциальный риск необходимо вовремя устранить или минимизировать.

Рекомендованные мероприятия включают в себя срочные меры (включительно с приостановкой действия регистрационного свидетельства), требование предоставления дополнительной информации заявителем, периодическую переоценку сигнала, проведение дополнительных исследований или мероприятий по минимизации риска, обновление информации об ЛС посредством регуляторной процедуры, проведение пострегистрационных исследований по безопасности.

 Владельцы регистрационных свидетельств и регуляторные органы должны обмениваться информацией об экстренных вопросах по безопасности, проверенных сигналах, и результатах оценки сигналов. Владельцы регистрационных свидетельств должны незамедлительно уведомлять регуляторные органы о сигналах, которые могут иметь последствия для здоровья населения и профиля безопасности ЛС. О результатах оценки сигналов, связанных с новыми или измененными рисками, имеющими влияние на соотношение польза/риск активной субстанции/ЛС, необходимо информировать медицинских специалистов, пациентов, а также заинтересованных владельцев регистрационных свидетельств.

Примеры сигналов, ставших основанием для принятия срочных регуляторных решений:

1) Комиссия по лекарственным средствам (CHМ) Регуляторного агентства по лекарственным средствам и изделиям медицинского назначения Великобритании (Medicines and Healthcare productsRegulatory Agency (MHRA) рекомендовала возрастные ограничения (дети до 16 лет) для применения обезболивающих ЛС для внешнего применения, содержащих соли салицилатов.

По состоянию на  апрель 2009 г. MHRA получило информацию о трех случаях развития синдрома Рея у детей при местном применении геля, содержащего холинсалицилат. Хотядиагноз «синдром Рея» не подтвердился ни в одном из этих случаев, однако принимая во внимание, что теоретически риск его развития при внешнем применении таких ЛС существует, СНМ рекомендовал запретить их применение у детей до 16 лет. Для пероральных форм салицилатов такие ограничения были внесены еще в 2002 г.

2) Европейское медицинское агентство (European Medicine Agency (ЕМА) в 2009 г. рекомендовало приостановить действие торговой лицензии препарата Раптива (эфализумаб) в связи с тем, что польза от его применения больше не превышает риск.

Такое решение было принято на основании имеющейся информации о трех  подтвержденных случаях возникновения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) и одного подозреваемого случая ПМЛ при длительном лечении Раптивой хронического бляшкового  псориаза. ПМЛ – оппортунистическая инфекция, вызываемая активизацией полиомавируса JC в ЦНС в условиях иммунодефицита, которая проявляется головными болями, парезами, нарушением координации, нарушением зрения, речи (афазия) и выраженными когнитивными расстройствами.

Пример принятия регуляторного решения, принятого на основании данных по безопасности, полученных с литературных источников:

Управление по контролю за лекарственными средствами и пищевыми продуктами США (Foodand Drug Administration (FDA) запретило внутривенное применение галоперидола из-за риска возникновение удлинения QT и двунаправленной желудочковой тахикардии.

Из литературных источников стало известно о 28 случаях возникновения у пациентов пролонгации QT и двунаправленной желудочковой тахикардии приприменении галоперидола. В нескольких случаях эти состояния привели к смерти пациентов. Поскольку на основании этой информации невозможно было оценить частоту возникновения удлинения QT или двунаправленной желудочковой тахикардии, было проведено исследование “случай-контроль”, которое продемонстрировано дозозависимую связь между внутривенным введением галоперидола  и возникновением двунаправленной желудочковой тахикардии. Основываясь на этой информации, а также на биологической правдоподобности возникновении пролонгации QT при внутривенном применении галоперидола, FDA приняло решение о запрете внутривенного применения галоперилода. В инструкции для медицинского применения препаратов галоперидола было внесено предупреждение о том, что у пациентов, применяющих галоперидол, наблюдались случаи возникновения двунаправленной желудочковой тахикардии и удлинения QT даже у пациентов без сердечной патологии, особенно при внутривенном применении препарата или в дозах, превышающих рекомендованные.

Осуществление надзора за безопасностью лекарств при их медицинском применении – задача не только регуляторных органов в сфере здравоохранения, но и заявителя. Ведь именно заявитель, согласно действующему законодательству, несет ответственность за эффективность, качество и безопасность лекарственных средств (ЛС), которые он представляет на фармацевтическом рынке, и имеет ресурсы для осуществления фармаконадзора – деятельности, связанной со сбором, оценкой, выявлением и предотвращением возникновения побочных реакций (ПР) или проблем при применении ЛС. 

Согласно современным подходам к осуществлению фармаконадзора следует учитывать все данные о ПР – любой нежелательной неблагоприятной реакции, которая возникает при применении ЛС:

• в соответствии с инструкцией для медицинского применения;
• не в соответствии с инструкцией для медицинского применения, в том числе при передозировании, применении не по показаниям, неправильном применении, злоупотреблении и медицинские ошибки;
• влияние, связанное с профессиональной деятельностью

Основными источниками получения такой информации являются:

1. Спонтанные сообщения – добровольная передача информации об одной или более ПР при медицинском применении ЛС (специалисты здравоохранения, потребители, регуляторные органы, данные литературы, интернет и др.)
2. Клинические испытания, пострегистрационные исследования
3. Регистры
4. Программы поддержки пациентов
5. Программы управления рисками
6. Взаимовыгодные соглашения о сотрудничестве по сбору информации о ПР ЛС
7. Регуляторные органы

Вся информация о применении ЛС, полученная как заявителем, должна быть проанализирована, и в случае необходимости предприняты соответствующие мероприятия.

Существуют определенные подходы при проведении анализа данных по безопасности ЛС, а также ведение таких данных:

1. Идентификация случая

При получении информациио ПР должны быть известны данные о пациенте, у которого наблюдалась ПР, описание проявлений ПР, подозреваемое ЛС и репортер, который сообщил о данном случае ПР. Эта информация позволяет идентифицировать случай ПР и является основанием для заполнения карты-сообщения о ПР ЛС и направления такого сообщения в Департамент Центра. Случаи, которые не могут быть идентифицированы, должны быть учтены в системе фармаконадзора для использования при проведении оценки данных по безопасности.

2. Оценка качества информации

2.1. проверка полноты и достоверности данных, представленных в сообщении

Более детальная информацию о случае ПР, на основании которой и проводится дальнейший анализ случая, включая установление причинно-следственной связи, предполагает наличие данных о:

• торговом или МНН названии ПЛС, серии препарата, показаниях к назначению, дозировании, схеме приема, длительности приема;
• лабораторных и др. исследований 
• анамнезе и факторах риска (заболевания, аллергия, беременность, вредные привычки)
• сопутствующей терапии (название препаратов, показания к их назначению, дозы, сроки назначения)
• средствах коррекции проявлений ПР (отмена ЛС, снижение дозы препарата, без коррекции, медикаментозная терапия ПР, отмена сопутствующих ЛС, назначение другого ЛС)
• последствиях ПР (выздоровление без последствий, выздоровление с последствиями, без изменения, смерть в результате приема ЛС, смерть возможно связана с ЛС, причина смерти неизвестна, исход неизвестен)

2.3. наличие медицинского подтверждения случая

Следует отметить, что анализироваться должна вся информация, которую получает заявить, вне зависимости от того, подтвержден ли случай ПР медицински или нет.

В случае получения от потребителя медицинской документации, которая подтверждает факт развития ПР или идентификацию наличия причинно-следственной связи между приемом/введением подозреваемого ЛС и ПР, о которой сообщается, специалистом в сфере здравоохранения, является достаточным основанием для рассмотрения данного спонтанного сообщения как сообщения, подтвержденного медицинским работником. Если потребитель сообщает о более чем одной ПР и если как минимум одна из них медицински подтверждена, то сообщение должно быть задокументировано как спонтанное, подтвержденное медицинским работником. Такой подход должен применяться и в случаях, когда сообщение о ПРпредоставляется пациентом, опекуном пациента, другом, родственником, который имеет медицинское /фармацевтическое образование.

 3. Обоснованность информации

• Является ли препарат «новым»?
• Является ли ПР «зафиксированной»?
• Является ли ПР «ожидаемой»?
• Каковы проявления ПР по степени тяжести?
• Является ли ПР серьезной?

По результатам такого анализа заявитель  может установить: следует ли репортировать о такой ПР в Департамент Центра, в какие сроки, по какой форме.

4.     Выявление дублирующих сообщений – по данным, позволяющим идентифицировать пациента, репортера, подозреваемое ЛС или по каким-либо другим критериям, которые позволят идентифицировать случай ПР по мере поступления дополнительной информации

5.     оценка причинно-следственной связи – как правило, при проведении анализа безопасности ЛС заявитель может использовать одну из двух классификаций при установлении причинно-следственной связи:

• качественный метод, рекомендуемый ВОЗ – определенная, вероятная, условная, не подлежит классификации
• количественный метод – шкала C.Naranjo – определенная, вероятная, возможная, сомнительная

6.1. название ЛС по МНН

6.2. группа ЛС по АТС

6.3. диагноз по МКБ-10

6.4. ПР по MedDRA, которая позволят группировать данные о ПР по:

• Классам органов и систем (System Organ Class, SOC)
• Групповым терминам высшего уровня (High-Level Group Terms, HLGT)
• Терминам высшего уровня (High-Level Terms, HLT)
• Предпочтительным терминам (Prefered Terms, PT)
• Терминам низкого уровня (Lower-Level Terms, LLT)

Описание случая должно включать дословный текст о самом случае от  первоисточника или его точный перевод. Оригинальный дословный текст должен быть закодирован с использованием терминологии MedDRA

7. Документальное оформление данных/внесение в базу данных

• Оформление карты-сообщения
• Отображение в регулярно обновляемом отчете по безопасности ЛС
• Обращение к медицинским и фармацевтическим работникам

1. Обмен информацией – предоставление информации о ПР в Департамент Центра – все серьезные и неожиданные ПР, ОЭ (жизненно опасных состояний; неотложных состояний; когда отсутствие эффекта ЛС может угрожать жизни человека) - немедленно, но не позднее 15 дней с момента получения информации, которая идентифицирует данный случай. Информация о всех других идентифицированных случаях ПР ЛС ― на запрос Центра; ОЭ – в регулярно обновляемом отчете по безопасности ЛС.
2. Выявление рисков – данных по безопасности ЛС с подтвержденной причинно-следственной связью между развитием ПР и применением подозреваемого ЛС, в частности  вследствие проявления свойств ЛС, факторов в популяции пациентов, которые применяли данное ЛС
3. Формирование сигнала – поступившая информация о наличии причинно-следственной связи между ПР и ЛС", которая не была выявлена ранее или сведения были недостаточно информативными. Как правило, для формирования сигнала необходимо чтобы таких случаев было более одного. При этом учитывается серьезность случая и качество имеющейся информации.

8. Обновление информации о лекарственном средстве. 

 Своевременное выявление ПР ЛС, проведение комплексного анализа  данных по безопасности препарата, осуществление мероприятий направленных на выявление и минимизацию рисков, связанных с применением ЛС, являются залогом нахождения на фармацевтическом рынке эффективных, безопасных и качественных препаратов.

Матвеева Е.В.

Логвина И. А.